Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR III CARDIOLOGÍA Complejo Hospitalario Universitario A Coruña ARBITER 6-HALTS TRIAL

LÍPIDOS Y ENFERMEDAD VASCULAR  Estatinas  niveles de colesterol, incidencia de eventos cardiovasculares y mejoran la aterosclerosis  Tto puede intensificarse para > reducción de LDL-c o para > nivel de HDL-c - Ezetimibe asociado a estatina: reduce LDL-c, pero valor clínico desconocido?? - Niacina asociado a estatina: eleva HDL-c y demostró estabilización de aterosclerosis

PROPÓSITO  PROPÓSITO Comparar directamente la efectividad clínica de dos estrategias terapéuticas sobre el perfil lipídico, los agentes secundarios más comunes asociados a las estatinas (ezetimibe y niacina). Valorará dicha efectividad en términos de grosor de íntima-media carotídea. TIPO DE ENSAYO  TIPO DE ENSAYO Estudio aleatorizado, enmascarado, de grupos paralelos, y realizado en dos centros de Washington, DC. Financiado por Abbott. ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361: ARBITER 6-HALTS

POBLACIÓN:  POBLACIÓN: - Individuos ≥ 30 años - Enfermedad aterosclerótica vascular o coronaria o equivalente de riesgo de EAC - Tratados con estatina en monoterapia ♂♀ - LDL-c <100 mg/dL y HDL-c < 50 mg/dL en ♂ y < 55 mg/dL en ♀ ARBITER 6-HALTS ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361: SEGUIMIENTO:  SEGUIMIENTO: - 14 meses - Eco carotídea al inicio, 8 y 14 meses - Analítica al inicio, a los 2, 8 y 14 meses: colesterol total, HDL, LDL, triglicéridos, transaminasas, PCR, glucosa

ARBITER 6-HALTS. Diseño del estudio ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361: registrados 176  Ezetimibe187  Niacina MARZO 2009: ANÁLISIS PREESPECIFICADO (60% de pacientes) Detención de ensayo en Junio Datos a los 14 meses de 208 pacientes 44 ABANDONARON: - 16 (9%) de grupo Ezetimibe: 7 fallecidos, 3 retirados por RA - 28 (15%) de grupo Niacina: 1 fallecido, 17 retirados por RA Últimas visitas

 TRATAMIENTOS en estudio: Grupo 1: Ezetimibe (10 mg/día) Grupo 2: Niacina de liberación prolongada. Inicialmente 500 mg en dosis única nocturna, hasta 2 g/día.  TRATAMIENTO COMÚN: Estatina a dosis consistente ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361: ARBITER 6-HALTS

 ENDPOINTS PRIMARIOS: Diferencia entre ambos grupos en el cambio de grosor de íntima-media carotídea  ENDPOINTS SECUNDARIOS: - Variación en perfil lipídico - Objetivo combinado de eventos cardiovasculares mayores - Interrupción de un fármaco por efectos adversos - Calidad de vida ARBITER 6-HALTS ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361:

 DEFINICIONES: ♀♂ -Equivalente de riesgo de EAC: DM, score de Framingham a 10 a. ≥ 20% o score de calcio coronario > 200 para ♀ y > 400 para ♂ -Eventos > cardiovasculares: IAM, revascularización miocárdica, ingreso por SCA, muerte de etiología coronaria. ARBITER 6-HALTS ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361:

1) EZETIMIBE2) NIACINA n n%n%p Sexo masculino9182,0%7678,4%0,51 Diabetes mellitus4439,6%3132,0%0,25 HTA9686,5%8284,5%0,69 Tabaquismo54,5%66,2%0,86 Hª familiar de EAC4237,8%4849,5%0,09 HISTORIA DE EAC Angina con isquemia documentada4136,9%3435,1%0,78 Enfermedad coronaria angiográfica 7063,1%6364,9%0,78 IAM3733,3%2727,8%0,32 ACTP4944,1%2929,9%0,05 CABG2623,4%2525,8%0,69 ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361: ARBITER 6-HALTS. Características basales

ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361: ) EZETIMIBE2) NIACINA n MediaDSMediaDS P EDAD (años) ,49 Dosis media de estatina diaria (mg) ,98 Duración de uso de estatina (años)6,15,2 4,60,18 IMC315,430,86,70,9 Circunferencia de la cintura (cm)104,1412,19103,6314,730,81 Presión arterial (mm Hg) PAS ,11 PAD ,7 Glucosa (mg/dL)10427,8100,118,90,25 Colesterol (mg/dL) Colesterol total146,623,3145,6240,74 LDL-c83,719,980,517,20,22 HDL-c43,38,542,58,60,48 Mediana Rango intercuartil Mediana Rango intercuartil Triglicéridos (mg/dL) ,56 PCR de alta sensibilidad (mg/L)1,90,8-3,51,30,8-4,00,51

ARBITER 6-HALTS. Fármacos utilizados 1) EZETIMIBE2) NIACINA n n%n%p FÁRMACOS Beta-bloqueantes8374,8%6971,1%0,55 AAS (al inicio y durante el ensayo)10493,7%9496,9%0,28 Clopidogrel3127,9%3132,0%0,53 IECAs6558,6%6162,9%0,52 ESTATINAS Simvastatina4338,7%5253,6%0,09 Atorvastatina6356,8%3940,2% Pravastatinta21,8%44,1% Rosuvastatina32,7%22,1% Lovastatina0 0 ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361:

ARBITER 6-HALTS. End-point primario ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361: GROSOR DE LA ÍNTIMA-MEDIA CAROTÍDEA n EzetimibeNiacina p CARACTERÍSTICAS BASALES MediaDSMediaDS Grosor medio (mm)0,89570,14840,90010,15580,830 Grosor máximo (mm)1,00650,15481,00920,1650,900 CAMBIOS A LOS 8 MESES Grosor medio (mm)0,00140,002-0,01020,0030,001 Valor p del cambio0,48 0,001 Grosor máximo (mm)-0,00280,0031-0,01280,00430,057 Valor p del cambio0,38 0,004 CAMBIOS A LOS 14 MESES Grosor medio (mm)-0,00070,0035-0,01420,00410,010 Valor p del cambio0,84 0,001 Grosor máximo (mm)-0,00090,0039-0,01810,0050,006 Valor p del cambio0,81 <0,001 NIACINA: resultados consistentes en análisis por subgrupos

EZETIMIBE:  colest. total,  LDL-c,  HDL-c y  triglic. NIACINA:  colest. total,  LDL-c,  HDL-c y  triglic. ARBITER 6-HALTS. End-points secundarios ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361:

ARBITER 6-HALTS. End-points secundarios

ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361: ARBITER 6-HALTS. End-points secundarios  Interrupción del fármaco por efectos adversos: sin diferencias significativas (3 de 9 pacientes retirados en grupo de ezetimibe vs 17 de 27 pacientes retirados en grupo de niacina, p=0,12)  Calidad de vida: sin diferencias significativas

ARBITER 6-HALTS. Conclusiones En grupo de EZETIMIBE  > tasa de eventos cardiovasculares mayores mayor reducción en LDL-c incremento paradójico en grosor de íntima-media carotídea !!!!  Análisis post hoc: en individuos con mayor reducción en LDL-c incremento paradójico en grosor de íntima-media carotídea !!!! ARBITER 6-HALTS trial. N Engl J Med. 2009;361: En grupo de NIACINA Reducción grosor medio y máx.  Reducción grosor medio y máx. de íntima-media carotídea   HDL-c   HDL-c y  triglic. < tasa de eventos cardiovasculares mayores  < tasa de eventos cardiovasculares mayores

Objetivo primario  Objetivo primario: marcador subrogado de aterosclerosis coronaria y eventos cardiovasculares?? Finalización precoz  Finalización precoz ciego  No completamente ciego por RA de los fármacos Reducción poco significativa  Reducción obtenida con niacina en grosor de íntima- media carotídea es poco significativa desde punto de vista clínico, y quizá no se deba únicamente al  en HDL-c  Efectos clínicos negativos de ezetimibe no pueden ser extrapolados de la medición del grosor de la íntima-media carotídea ARBITER 6-HALTS. Discusión