SEMINARIO: Resolución de casos con criterios PKPD en terapia antimicrobiana Jesús Rodríguez Baño Unidad Clínica de Enf. Infecciosas y Microbiología Hospital Universitario Virgen Macarena Departamento de Medicina. Universidad de Sevilla

Caso 1 Hombre de 52 años Antecedentes de obstrucción benigna de vía biliar. Prótesis en colédoco hace 3 meses. Fiebre 39ºC e ictericia de 24 horas de evolución TA 110/50 22.000 leucocitos. Creatinina 0,9 mg/dl. Orina: Lactato normal. PCR 15 mg/l. Ecografía abdominal: dilatación colédoco Se tomaron hemocultivos Tto empírico: piperacilina/tazobactam 4 g/8h + fluidoterapia

Hemocultivos: K. pneumoniae CMI pip/tazo = 2 mg/L ¿Modificarías la dosis?

¿Y si la CMI fuera = 16 mg/L?

Mortalidad día 14, pacientes con APACHE >17 Infusión extendida: 12,2% (p=0,04) Infusión intermitente: 31,8%

Caso 2 Mujer de 76 años Antecedentes de litiasis renal e ITU de repetición Fiebre 39ºC, dolor en fosa lumbar derecha, tras 5 días de ingreso TA 100/60 18.000 leucocitos. Creatinina 0,9 mg/dl. Orina: piuria. Lactato normal. PCR 215 mg/l. Ecografía abdominal: discreta dilatación de pelvis renal derecha Se tomaron hemocultivos y urocultivo Tto empírico: ceftazidima 1 g/8h + fluidoterapia

A las 24 horas se conoce que en hemocultivo y urocultivo se aisla un bacilo gram negativo. En ese momento, la paciente tiene 37.5ºC, está hemodinámicamente estable y tiene buena diuresis. Hemograma 14.000 leucocitos, PCR 170 mg/L, resto sin cambios.

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El día 2 disponemos de los resultados de hemo y urocultivo Escherichia coli productor BLEE Ampicilina R Amoxicilina/clavulánico S (4) Piperacilina/tazobactam S (16) Cefoxitina S Cefotaxima R (128) Ceftazidima S (1) Cefepima S (1) Ciprofloxacino R (32) Gentamicina S (<4) Imipenem S (0.01) Ertapenem S (0.125) En 2009 se hubiera considerado resistente a cefalosporinas

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Farmacocinética Farmacodinámica CIM Farmacodinámica Cmax Concentración Tiempo t1/2 ABC Para comprender la efectividad de un medicamento y poder conseguir su eficacia máxima en cada situación debemos conocer también sus cualidades farmacocinéticas y farmacodinámicas. La velocidad con que se absorbe el preparado nos indica cuanto tiempo tardará en comenzar su acción. El tiempo que tarda en conseguir la máxima concentración en sangre (tmax)nos orientará en este sentido. hasta hace pocos años las infecciones graves se identificaban con la terapia intravenosa ya que los fármacos se absorbían de forma imprecisa y lentamente. Hoy diversos antibióticos modernos -entre los que se encuentra moxifloxacino- se absorben bien por vía oral y alcanzan rápidas concentraciones séricas por lo que también podrían utilizarse en infecciones graves donde la administración oral no estuviera contraindicada. La cmax nos indica el pico de concentraciones séricas y es útil para valorar la efectividad antimicrobiana del fármaco. Pero es igualmente interesante la curva que se traza valorando el tiempo entre dosis y las concentraciones sanguíneas del fármaco (área bajo curva, AUC). Por un lado es importante conseguir una cmax muy elevada con cada administración, que confiera potente actividad antibacteriana. Por otro lado se debe mantener unas concentraciones sanguíneas de medicamento en el intervalo entre dosis que sean capaces de inhibir el crecimiento de los microorganismos, o dicho de otro modo, que se encuentre por encima de las CMI que presenta dicha bacteria frente a ese antimicrobiano. Cmin tmax

Indices PK/PD: predicción de eficacia Cmax Aminoglicósidos Fluorquinolonas Cmax/CIM Tetraciclinas Glicopétidos Fluorquinolonas Linezolid Macrólidos ABC/CIM t1/2 Concentración CMI Para comprender la efectividad de un medicamento y poder conseguir su eficacia máxima en cada situación debemos conocer también sus cualidades farmacocinéticas y farmacodinámicas. La velocidad con que se absorbe el preparado nos indica cuanto tiempo tardará en comenzar su acción. El tiempo que tarda en conseguir la máxima concentración en sangre (tmax)nos orientará en este sentido. hasta hace pocos años las infecciones graves se identificaban con la terapia intravenosa ya que los fármacos se absorbían de forma imprecisa y lentamente. Hoy diversos antibióticos modernos -entre los que se encuentra moxifloxacino- se absorben bien por vía oral y alcanzan rápidas concentraciones séricas por lo que también podrían utilizarse en infecciones graves donde la administración oral no estuviera contraindicada. La cmax nos indica el pico de concentraciones séricas y es útil para valorar la efectividad antimicrobiana del fármaco. Pero es igualmente interesante la curva que se traza valorando el tiempo entre dosis y las concentraciones sanguíneas del fármaco (área bajo curva, AUC). Por un lado es importante conseguir una cmax muy elevada con cada administración, que confiera potente actividad antibacteriana. Por otro lado se debe mantener unas concentraciones sanguíneas de medicamento en el intervalo entre dosis que sean capaces de inhibir el crecimiento de los microorganismos, o dicho de otro modo, que se encuentre por encima de las CMI que presenta dicha bacteria frente a ese antimicrobiano. %Texposición>CIM Beta-lactámicos Tiempo

Parámetro PK/PD predictor de eficacia: [%T>MIC] (en BLEE y no BLEE)

Clin Microbiol Infect 2012

Caso 3 Varón, 79 años. AP: HTA, EPOC, AVC Neumonía lobar derecha PSI: IV; CURB-65: 3 Levofloxacino 500 mg/día Día 2, cierta mejoría Hemocultivos: S. pneumoniae Penicilina S (0,06 mg/L) Levofloxacino S (1 mg/mL)

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Día 4 De nuevo aumento de la fiebre, disnea y leucocitosis, taquicardia, hipotensión Hemocultivos Se añadió amoxicilina/clavulánico IV Exitus día 5

CMI de los aislados (mg/L) (día 0) Aislado 2 (día 4) Penicilina 0,06 Levofloxacino 1 >32

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Streptococcus pneumoniae Rybak, AM J Med 2006; 119 (6A): S37-44

Drilca, CID 2007; 44: 681-8

Aislado 1 (día 0) Aislado 2 (día 4) Penicilina 0,06 Levofloxacino 1* >32 Mutaciones parC parC + gyrA *Norfloxacino > 16 (marcador)

Caso 4 Hombre, 75 años. DM, cardiopatía isquémica, EPOC. Lobectomía por ca. pulmón 5 días en UCI  planta Día 8 postoperatorio: fiebre 39ºC, exudado purulento por la herida 19.000 leucocitos, lactato 2,5 Gram herida: BGN

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Sospecha etiológica Ecología local Gravedad Frecuencia de BGN resistentes Factores de riesgo de R Gravedad Menor margen de error

Había recibido cefotaxima y cipro Se indicó imipenem 500 mg cada 6h 48 h: “mejoría” Cultivo: P. aeruginosa Ceftazidima 8 Cefepima 4 Pip/tazo 8 Imipenem 2 Cipro >32

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Día 12: persiste el drenaje purulento Cultivo: P. aeruginosa Se mantuvo imipenem Día 12: persiste el drenaje purulento Cultivo: P. aeruginosa Ceftazidima 8 Cefepima 8 Pip/tazo 16 Imipenem 32 Cipro >32

Mecanismo: pérdida de OprD Drenaje quirúrgico Piperacilina/tazobactam 4g/6h perfusión extendida Curación

Neumonía nosocomial bacteriémica por Klebsiella pneumoniae (KPC) CASO 5 Neumonía nosocomial bacteriémica por Klebsiella pneumoniae (KPC) R a “todo” salvo colistina y tigeciclina (CMI=2) CMI meropenem 4 CMI imipenem 16

Opciones Carbapenemas Carbapenemas “optimizadas” Combinación sin carbapenemas Combinación con carbapenemas

(datos en pacientes tratados) Efecto bacteriostático Meropenem (datos en pacientes tratados) Efecto bactericida Chongua et al. J Clin Pharmacol 2006; 46: 1171

Lomaestro, AAC 2005; 49: 461

Lomaestro, AAC 2005; 49: 461

Combinación con carbapenemas Menor mortalidad, sobre todo si optimizadas Tumbarello CID 2012

Mensajes Conocer los microorganismos esperables Conocer sus CMI Conocer el parámetro que predice eficacia (PPE) Elegir un antimicrobiano y dosis para PPE para las CMI esperadas en el foco de infección Valorar dosis de carga si equilibrio tardío En caso necesario Sensibilidad disminuida a betalactámicos: Aumento frecuencia dosis/ perfusión continua ó extendida Primera mutación a quinolonas: Aumento dosis-reducción intervalo Aminoglucósidos Monodosis (siempre)