Department of Cancer Medicine, Institut Gustave Roussy, University of Paris Sud, Villejuif, France (Y Loriot MD, Prof K Fizazi MD); Department of Urology, Charité— Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany (Prof K Miller MD); Department of Medical Oncology, SanCamillo and Forlanini Hospitals, Rome, Italy(Prof C N Sternberg MD); Drug Development Unit, Royal Marsden Hospital and Institute of Cancer Research, London, UK (Prof J S De Bono MD); Department of Urology, Guys and St Thomas’ Hospital, London, UK (S Chowdhury PhD); Department of Medicine, Division of Medical Oncology, University of Washington/Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, USA(C S Higano MD); Department of Early Clinical Development (S Noonberg MD) and Department of Medical Aff airs (H Mansbach MD), Medivation, San Francisco, CA, USA; Health Economics and Outcomes Research, Astellas Pharma Europe, Leiden, Netherlands (S Holmstrom MSc); Astellas Pharma Global Development, Northbrook, IL, USA (F G Perabo MD, D Phung BSc); Consulting, Quintiles, Hoofddorp, Netherlands (C Ivanescu PhD); Consulting, Quintiles, Barcelona, Spain (K Skaltsa PhD); Department of Public Health, University of Barcelona, Barcelona, Spain (K Skaltsa); Division of Hematology and Medical Oncology, OHSU Knight Cancer Institute, Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA (Prof T M Beer MD); and Department of Urology, Cliniques Universitaires Saint-Luc, Brussels, Belgium (Prof B Tombal MD)

Sobrevida libre de progresión radiológica a los 12 meses fue de 65% ptes con enzalutamida vs 14% pacientes con placebo. (reduccion del riesgo de 81% Hr 0.19; 95% [CI], 0.15 to 0.23; P<0,001. SG al momento del corte: 72% vs 63%. 29% de la reducción del riesgo de muerte. Fue significativamente beneficioso en todos los end points secundarios: tiempo hasta la utilización de qmt Tiempo hasta el evento oseo La mejor respuesta del tejido blando Tiempo hasta la progresión del PSA Caída del PSA < 50%

FDA Approval for Enzalutamide Brand name(s): Xtandi® Approved for metastatic castration-resistant prostate cancer following docetaxel therapy.

Introducción Cáncer de próstata resistente a castración  asociado a pobre pronóstico, alta morbilidad, y expectativa de muerte de 1-2 años. objetivo:-  objetivo:- prevenir el deterioro de la Calidad de vida asociado progresión. - retrasar eventos esqueléticos. - retrasar la aparición del dolor.

Diseño del estudio -Multinacional -Fase III -Doble ciego. -Randomizado: 1:1 enzalutamida 160mg/dia vs placebo. -Pacientes sin qmt previa, >18 años, con ca de próstata metastásico resistente a castración. PS 0 o 1. sin dolor o leve -el estudio se suspendio al llegar a 540 muertes, supervivencia intermedia. - duracion del tratamiento:  hasta evento adverso inaceptable  progresión confirmada por imágenes  evento esquelético (definido como Cx o RDT ósea por ca de próstata, fx patológica, compresión espinal, necesidad de cambio en el tratamiento antineoplásico) Los cambios en analgésicos para dolor óseo no se consideraron como evento esquelético. -Se permitió la coadministración de bifosfonatos u otra droga target ósea, y de corticoides.

End points: Calidad de vida  cambios con respecto a la basal y  % de mejoría Dolor  tiempo de deterioro Eventos óseos  proporción de eventos  tiempo hasta el primer evento

Los datos se recolectaron periódicamente en cuestionarios. La valoración de la calidad de vida, se baso en el incremento o deterioro comparado con la basal. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P): Score relacionado para pacientes con ca de próstata. 27 items con 5 dominios: Físico, sociofamilar, emocional, funcional, y sintomas relacionados a la próstata. EQ-5D: movilidad cuidado-personal actividades de todos los días dolor/malestar depresión/ansiedad BPI-SF: Brief Pain Inventory (Short Form) Evalúa con escalas del 1-10: intensidad, alivio con tratamiento, interferencias del dolor.

Resultados: HRQoL=health-related quality of life. FACT-P=Functional Assessment of Cancer Therapy–Prostate. ITT=intention-to-treat. *Most discontinued because of rising prostatespecific antigen. †The EQ-5D questionnaire was not scheduled for completion at the week 5 visit. -Uso de bifosfonatos o denosumab similar en ambos grupos enzalutamide [26%] - placebo [27%] -uso de corticoides: enzalutamide 27% - placebo 30% (pero el estudio no fue realizado para valorar eficacia de corticoides) -Duración del tratamiento enzalutamide vs placebo (16,6 meses vs 4,6 meses)

No hubo cambios en las primeras 25 semanas en FACT-P para enzalutamide y si declinó en placebo:

Semana 61: FACT-P total: a favor de enzalutamide. Pero no hubo diferencias en la subescala por dolor. Semana 61: EQ-5D: a favor de enzalutamide. Semana 25: BPI-SF a favor de enzalutamide.

El tiempo medio del deterioro del FACT-P total fue mayor para la enzalutamide

El tiempo de progresión de PCS (prostate cancer subescale)

Y el tiempo medio del deterioro del EQ 5D: (EQ 5D utility index y EQ 5D VAS)

Un porcentaje mayor en el grupo de la enzalutamide tuvo mejoría de la calidad de vida en algún momento.

Menos pacientes presentaron progresión del dolor a la semana 13, pero no fue significativa a la semana 25.

Enzalutamida se asocia con retraso en el empeoramiento del dolor (BPI-SF) versus placebo (mediana de tiempo hasta la progresión 5. 7 meses [95% CI 5 · 6.5 · 7] vs 5,6 meses HR 0 · 62 [95% IC 0 · 53-0 · 74]; p <0 · 0001), así como BPI-SF intensidad del dolor promedio y Interferencia con la vida.

Evento óseo: En el grupo de la enzalutamida 32% experimento un evento óseo al momento de la finalización del estudio vs 37% en el grupo placebo. La RDT ósea fue el evento + fr. El tiempo de desarrollo para el primer evento óseo fue mayor para la enzalutamide.

Discusión *Enzalutamida comparado con placebo produce beneficio clínico significativo en calidad de vida, en ptes con ca de próstata metastásico resistentes a castración asintomáticos o mínimamente sintomáticos. *Aunque hubo beneficio en el manejo del dolor fue modesto. Principalmente por que se incluyo pacientes con baja carga tumoral y sintomática. *Los pacientes con enzalutamide tuvieron menor alteración en la calidad de vida a pesar de las reacciones adversas medicamentosas. *La reducción de eventos óseos con enzalutamide fue igual para pacientes con o sin bifosfonatos o denosumab. *No se realizo análisis del uso de opiodes.

Calidad de vida: Semana 61: FACT-P total: a favor de enzalutamide. Pero no hubo diferencias en la subescala por dolor. Semana 61: EQ-5D: a favor de enzalutamide. Semana 25: FACT-P El tiempo medio del deterioro del FACT-P total fue mayor para la enzalutamide 11,3 vs 5,6 meses. El tiempo medio de deterioro de calidad de vida por EQ-5D fue de 19,2 vs 11,1 Tiempo de progresión de síntomas prostáticos fue de 5,7 vs 2,8 meses Dolor: Menos pacientes presentaron progresión del dolor a la semana 13, pero no fue significativa a la semana 25. Tiempo de progresión del dolor 8,3 vs 2,8 meses FACT-P. pero por BPI SF aunque significativa la diferencia, fue escasa. 5,7 vs 5,6 meses. Eventos óseos: En el grupo de la enzalutamida 32% experimento un evento óseo al momento de la finalización del estudio vs 37% en el grupo placebo.