SEPSIS: Fisiopatología, Mediadores, Diagnóstico y Tratamiento. Dra. Beatriz Galván Guijo Hospital Universitario La Paz Departamento de Cirugía

“Salvo en casos excepcionales, parece que el paciente muera por la respuesta de su cuerpo a la infección más que por la propia infección." Sir William Osler – 1904 “The Evolution of Modern Medicine”

SEPSIS SIRS. Infección. Sepsis INFECCIÓN SIRS BACTERIAS PANCREATITIS HONGOS TRAUMA PARÁSITOS QUEMADOS VIRUS OTROS OTROS The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Chest. 1992;101:1644-1655.

140 95 51 Incidencia de la Sepsis grave en el mundo: nº de casos /100.000 habitantes y año. 400.000-500.000 75.000 300 77 751.000

Sepsis Grave: Comparación con otras enfermedades Incidencia Mortality of Severe Sepsis Mortalidad Casos / 100,000 Muertes / Año Angus et al studied the incidence, cost, and outcome of severe sepsis in the United States. In a study based on 1995 state hospital discharge records from 7 large states with population and hospital data from the US Census, Centers for Disease Control, HCFA, and the American Hospital Association, the investigators generated national sepsis data. In this study, they report that the incidence of severe sepsis is 300 cases/100,000 population. As shown on the slide, this is significantly greater than the incidence of other well recognized diseases as reported by the American Heart Association. Similarly, Angus et al reported that the annual mortality of severe sepsis in 1995 was 215,000. According to the American Heart Association, this is virtually identical to the number of people in the US who die suddenly of coronary heart disease without being hospitalized. American Cancer Society. 2000 Statistics. Available at: www.cancer.org on 3/19/01. American Heart Association. 2001 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, Tex: American Heart Association, 2000. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al. Incidence, cost, outcome of severe sepsis in the United States. Crit Care Med. 2001 (In Press). National Center for Health Statistics. Fast Stats (AIDS/HIV). Available at: www.cdc.gov/nchs/fastats/aids-hiv.htm on 3/19/01. SIDA* Colon Mama CI† Sepsis Grave‡ SIDA* Cancer Mama§ IAM† Sepsis Grave‡ Cancer§ †National Center for Health Statistics, 2001. §American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. ‡Angus DC et al. Crit Care Med. 2001

Incidencia de la sepsis grave Se calcula que cada año se producen 18 millones de casos de sepsis grave en todo el mundo, lo que equivale a la población de Dinamarca, Finlandia, Irlanda y Noruega Sepsis grave US población Año Sepsis Cases (x103) Total US Population (million) 1,800 800 1,400 1,000 1,200 1,600 600 300 400 500 2001 2025 2050 En las últimas décadas se ha observado un incremento anual del 8,7% debido fundamentalmente: Tratamientos más agresivos Procedimientos más invasores Mayor supervivencia de los individuos más susceptibles: ancianos, neonatos, enfermos crónicos, politraumatizados, quemados, inmunodeprimidos, oncológicos…… Adapted from Angus DC, et al. Crit Care Med 2001;29:1303-10.

TOXEMIA Definiciones INFECCIÓN BACTERIEMIA ENDOTOXEMIA SEPTICEMIA

*Síndrome de Disfunción Multiorgánica (SDMO) Conferencia Consenso 1991 define: *SIRS *Síndrome Séptico: Sepsis Sepsis Grave Shock séptico *Síndrome de Disfunción Multiorgánica (SDMO)

Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica: SIRS Fiebre: Tª > 38ºC o Hipotermia < 36ºC Taquicardia: Fc > 90 lpm Leucocitosis > 12.000, o Leucopenia < 4.000, o nº de Cayados > 10% Hiperventilación: Fr > 20 rpm, o Hipocapnia: PaCO2 < 32 torr Conferencia Consenso : ACCP/SCCM , 1991

Respuesta inflamatoria sistémica causada por una INFECCIÓN. Sepsis Respuesta inflamatoria sistémica causada por una INFECCIÓN. Se caracteriza por la presencia de : dos o más síntomas de los que definen al SIRS de una infección sospechada o confirmada Conferencia Consenso: ACCP/SCCM, 1991

Sepsis asociada a: Sepsis grave Hipoperfusión tisular Hipotensión Disfunción de órganos. Conferencia Consenso ACCP/SCCM, 1991

Hipoperfusión tisular: Acidosis láctica Oliguria Alteración aguda del nivel de conciencia Hipotensión inducida por sepsis “Presión arterial sistólica < 90 mmHg, o una reducción de las cifras basales > 40mmHg, en ausencia de cualquier otra causa de hipotensión” Conferencia Consenso ACCP/SCCM, 1991

Disfunción de órganos Cardiovascular Respiratorio Renal Hematológico ● PA sistólica ≤ 90mmHg o PA media ≤ 65 mmHg durante una hora, pese a la reposición de volumen ● Necesidad de vasotensores Respiratorio ● PaO2/FiO2 < 300 ● Ventilación mecánica Renal ● Diuresis <0,5ml/Kg/hora durante 1 hora pese a reanimación con líquidos, o ● Duplicación de niveles de Cr basal, o Cr basal > 2mg/dl Hematológico ● Trombocitopenia <100.000, o reducción a la mitad del nº de plaquetas ● Cociente internacional (INR) normalizado >1,5, TPP > 60seg Metabólico ● pH <7,30 ● Lactato plasmático >2mmol/l Hepático ● Bilirrubina >2mg/ml, o duplicación de la Bilirrubina basal Bone RC y col. Chest 1992

Sepsis grave que cursa con disfunción del sistema cardiocirculatorio Shock séptico “Hipotensión inducida por SEPSIS que persiste, al menos una hora, a pesar de la administración adecuada de fluidos, que cursa con signos de: Hipoperfusión tisular Disfunción de órganos y Necesidad de fármacos vasotensores para normalizar la tensión arterial. SHOCK SÉPTICO = Sepsis grave que cursa con disfunción del sistema cardiocirculatorio Conferencia Consenso ACCP/SCCM, 1991

Síndrome de disfunción multiorgánica: SDMO “ Alteración progresiva de la función de los órganos de un paciente, con enfermedad aguda grave, incapaz de mantener su homeostasis sin ayudas” Conferencia de Consenso ACCP/SCCM, 1991

INFECCIÓN FRECUENCIA SEPSIS GRAVE SÍNDROMES SÉPTICOS SDMO SEPSIS SCHOCK SÉPTICO SDMO FRECUENCIA SÍNDROMES SÉPTICOS

DISFUNCIÓN MULTIORGÁNICA 45% 20% 15% DISFUNCIÓN MULTIORGÁNICA SHOCK SÉPTICO INFECCIÓN SEPSIS SEPSIS GRAVE GRAVEDAD SÍNDROMES SÉPTICOS >60%

Conferencia internacional para las definiciones de SEPSIS: SCCM/ESICM/ACCP/SIS 2001 Las definiciones son sólidas, pero demasiado amplias, poco específicas y no valen para precisar el estadio de respuesta del huésped o el pronóstico. Los signos y síntomas de Sepsis son más variados que los criterios estrictos establecidos en 1991. Se propone: Ampliar el listado de signos y síntomas para el diagnóstico de la Sepsis Un nuevo sistema de valoración, PIRO: Predisposición, Infección, Respuesta y Disfunción de Órganos: Crit Care Med 2003; 31:1250-1256

Se define como “Sepsis” cualquier infección documentada a sospechada con uno o más de los siguientes criterios: Fiebre (temperatura central >38.3°C) o Hipotermia (temperatura central <36°C) Taquicardia > 90 latidos/minuto Taquipnea > 30 respiraciones/minuto Leucocitosis (>12,000 mm3) o Leucopenia (<4000/mm3) o recuento normal con >10% formas inmaduras Alteración de la conciencia Edema o balance positivo >20 ml/kg. en 24 h Lactato > 2 mmol/L, Hipotensión SvO2 >70% o Índice cardiaco >3.5 L/min/m2 Hipoxemia, Oliguria, Cr<0,5 mg/dl, Trombocitopenia Hiperglucemia (glucosa plasmática >110 mg/dl), Bi>4 mg/dl Niveles Plasmáticos altos de proteína C reactiva o Procalcitonina

Predisposición Infección Respuesta Sistema PIRO Presente Futuro Sistema para estratificar los pacientes con sepsis por: *el riesgo basal para tener una mala evolución *potencial respuesta a la terapia Presente Futuro Predisposición Edad, sexo, patología previa, estado inmunológico, etc Polimorfismos genéticos Infección Virulencia, sensibilidad de los microorganismos, localización Ensayos sobre productos bacterianos, genes transcriptores Respuesta SIRS, otros signos de sepsis, PCR, PCT Terapias contra mediadores especíicos Disfunción Orgánica MODS, SOFA, etc Terapias anticipadas sobre mediadores precoces, germenes, Estable un sistema de valoración similar al que se aplica a los tumores TNM:

Sistema PIRO

FISIOPATOLOGÍA

RESPUESTA SISTÉMICA CARS SIRS MARS proinflamatoria antiinflamatoria AGRESIÓN INICIAL Respuesta local antiinflamatoria proinflamatoria Mediadores antiinflamatorios proinflamatorios CARS SIRS MARS

MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN SEÑAL TLR4/CD14,TREM, β integrina TLR2 TLR2/TLR6 Lipopolisacárido (Gram-) Peptidoglicano, Ác.Lipoteicoico (Gram+) Zymosano (Hongos) PAMP/receptores RESPUESTA CELULAR RESPUESTA HUMORAL MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN AMPLIFICACIÓN COAGULACIÓN/FIBRINOLISIS QUININAS COMPLEMENTO LESIÓN ENDOTELIAL Básicamente la sepsis se pone en marcha cuando unos activadores procedentes de los microorganismos patógenos o de sus productos desencadenan estímulos celulares y humorales que, bien directamente o bien a través de citocinas y otros mediadores producen unos efectos biológicos que se traducen en efectos clínicos. Estos activadores son globalmente llamados en la actualidad comportamientos moleculares asociados a patógeno o PAMP (pathogen-associated molecular patterns) y los mecanismos que ponen en marcha pueden diferir dependiendo del germen causal. EFECTOS BIOLÓGICOS

RESPUESTA CELULAR:

* Polimorfonucleares Células responsables de la inflamación: CÉLULAS DEL SMF: * Monocitos * Macrófagos LEUCOCITOS: * Polimorfonucleares * Linfocitos T y B, NK CÉLULAS ENDOTELIALES, PLAQUETAS

Tipos de moléculas asociadas a patógenos, procedencia y receptores PAMP Origen microbiano Receptor LPS Pared del Gram - TLR4,CD14,TREM-1,receptor de integrina β2 Ac Lipoteicoico Pared del Gram + TLR2 Mananos Pared del hongo Receptor de mananosa, proteinas fijadoras de manano Peptidoglicano Pared bacteriana TLR2, PGRP Zimosan Hongos TLR2, TLR6 Lipoproteinas Desconocido Compuesto de superficie en la Neisseria TLR1, TLR2 Flagelos Bacterias TLR5 RNA RNA Viral TLR3

Respuesta innata: La más precoz.Entre los PAMP microbianos y sus receptores celulares TLR (toll-like receptors) correspondientes. Condiciona la producción de las citoquinas. Respuesta adaptativa: Los microorganismos estimulan la respuesta humoral específica y la celular adaptativa amplificando la respuesta innata: Linfocitos T: Tipo 1 (Th1) segregan citoquinas proinflamatorias, Tipo 2 (Th2) segregan citoquinas antiinflamatorias Linfocitos B: producen inmunoglobulinas que se unen a los microorganismos facilitando su presentación a las células NK y neutrófilos para su destrucción.

LPS-LBP CD14 TLR4 CD14 Membrana celular MyD88 I kβ NF-kβ Núcleo Degradación del Ikβ Cascada de las cinasas I kβ NF-kβ Núcleo Inducción de la transcripción Genes para: apoptosis, citoquinas, moléculas de adhesión, iNOS, quimiocinas Promotor

Acciones de las citoquinas proinflamatorias El sistema inmunitario trabaja con elementos celulares que interactúan entre sí utilizando mediadores y receptores químicos. Para que la defensa contra la infección se inicie de manera eficaz es necesaria la participación de citocinas con función fundamentalmente proinflamatoria: TNF-α, IL-1 ß, IL-12, IFN-γ, IL-6 Acciones de las citoquinas proinflamatorias Activación de : neutrófilos, monocitos, macrófagos, plaquetas y células endoteliales Activación de las cascadas proteicas plasmáticas: coagulación, fibrinolisis, complemento y calicreína-quinina; Activación de mediadores lipídicos: eicosanoides (metabolitos del ácido araquidónico) y Factor activador de plaquetas (PAF) Activación de radicales de oxígeno y óxido nítrico

Mediadores primarios de la inflamación: CITOQUINAS: inflamatorias Producidas por: macrófagos, neutrófilos, linfocito Th1 TNFα, IFN-γ, G-CSF , GM-CSF IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-2, IL-15, LIF Oxido nítrico sintetasa, Ciclooxigenasa 2.

Aparición de las citoquinas en el plasma 0 1 2 3 4 5 horas Nivel plasmático (U arbitrarias) LPS TNF IL - 1 IL - 6

Mediadores secundarios de la inflamación MEDIADORES LIPÍDICOS: Metabolitos del ác. araquidónico: - Prostaglandinas: PGE2, PGE4, PGD2, PGF2 - Tromboxanos: TXA2, TXB2 - Leucotrienos: B4, C4, D4 PAF RLO (Neutrófilo) : - Anión superóxido: O2- - Peróxido de Hidrógeno: H2O2 - Radical hidroxílico: HO NO, MOLÉCULAS DE ADHESIÓN (Endotelio) : - Selectinas (ELAM-1), Integrinas (CD-11, CD-18), Inmunoglobulinas ( ICAM-1, ICAM-2) PROTEINASAS: - Elastasa, Colagenasa, Catepsinasa, 1-PA, etc.

Respuesta antinflamatoria Comienza después que la respuesta inflamatoria pero dura mucho más en el tiempo. Los mismos estímulos que desencadenan la respuesta inflamatoria provocan la liberación de mediadores antiinflamatorios. Interleuquinas : IL-4,IL-6,IL-10,IL-11y IL-13 Factor transformador del crecimiento beta (TGF-β) Antagonistas del receptor de la IL-1 (IL-1ra) Receptores solubles del TNF: sTNFR-I, sTNFR-II Receptores específicos de la IL-1, TNF y la IL-18 que se comportan como inhibidores de sus respectivas citoquinas inflamatorias.

Mecanismos de inmunodepresión A) Predominio de Citoquinas ANTI INFLAMATORIAS CD4 activados secretan CK inflamatorias (T-helper tipo 1: Th1), o CK antiinflamatorias (T-helper tipo 2: Th2) Se desconoce qué factores determinan la respuesta Th1 o Th2 con secreción de una u otra, pero se cree que podría influir el tipo de patógeno, tamaño de inóculo bacteriano y sitio de infección. B) ANERGIA (sin respuesta a antígenos) Son células T anérgicas  falla proliferación o secreción de CITOQUINAS en respuesta a antígenos específicos. Proliferación defectuosa de células T y secreción anormal de CITOQUINAS, se correlaciona con mayor mortalidad. Am J Surg 1999;178:288-92 C) APOPTOSIS : la muerte celular por apoptosis podría condicionar la anergia inducida por sepsis o producción de citoquinas antiinflamatorias D) MUERTE de células inmunes: descenso de Linfocitos B, T CD4 , células dendríticas y células de la mucosa gastrintestinal

RESPUESTA HUMORAL: COAGULACIÓN / FIBRINÓLISIS

Defensas humorales CASCADA de la coagulación / fibrinolisis LINFOCITOS B Cels.Plasmáticas-Inmunoglobulinas-opsonización CASCADA DEL COMPLEMENTO Opsonización-Lisis-quimiotáxis-Citoxicidad-Histamina Vasodilatación- Permeabilidad - CASCADA DE LAS QUININAS CASCADA de la coagulación / fibrinolisis

Responsables plasmáticos del mantenimiento de la Homeostasis ANTICOAGULANTES FIBRINOLÍTICOS Plasminógeno t-PA Plasmina Antitrombina III Proteina C/S IPFT Homeostasis

Pérdida de la homeostasis en la sepsis * Mediadores inflamatorios * Lesión endotelial * Expresión del factor tisular * Producción de Trombina Anticoagulantes Fibrinólisis * Reducción de: Proteina C Proteina S Antitrombina III y TFPI * Incremento PAI-1 * Incremento TAFIa * Agotamiento t-PA Coagulación Inflamación PAI = inhibidor del activador del plasminogeno. TAFIa = antivador del inhibidor de la fibrinolisis activado por trombina. t-PA= activador del plasminogeno Homeostasis

TROMBOSIS INTRAVASCULAR INCREMENTO DE LA COAGULACIÓN DESCENSO DE LOS INHIBIDORES BLOQUEO DE LA FIBRINÓLISIS TROMBOSIS INTRAVASCULAR

LESIÓN ENDOTELIAL -Alt PERMEABILIDAD -Alt TONO VASCULAR DE LA PERMEABILIDAD NO CITOQUINAS BRADIQUININAS PAF E- selectina RLO, TNFα, IL-1, Proteasas HIPERCOAGULABILIDAD HIPOFIBRINÓLISIS VASODILATACIÓN PMN TROMBOSIS -Alt PERMEABILIDAD -Alt TONO VASCULAR -MICROTROMBOSIS

Microcirculación Sublingual Normal Microcirculación Sublingual en el Shock

Consecuencias de la lesión endotelial Ruptura endotelial: Permeabilidad Pérdida de líquidos IV Vasodilatación descontrolada: Resistencias vasculares Hipotensión Hipercoagulabilidad más hipofibrinólisis: Microtrombosis No perfusión tisular HIPOXIA TISULAR : SVO2, ACIDOSIS LÁCTICA

FINALIDAD DE LA RESPUESTA Destrucción de microorganismos circulantes Preparación del endotelio para que permita la migración de neutrófilos hacia los tejidos Limitar pérdidas hemáticas Repara lesiones tisulares FINALIDAD DE LA RESPUESTA CONSECUENCIAS DE LA RESPUESTA EN LA SEPSIS Destrucción de gérmenes Lesión endotelial Lesión directa tisular MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA RESPUESTA Signos y síntomas generales de infección Disfunción multiorgánica

Continuará...

Manifestaciones clínicas Signos y síntomas del cuadro inflamatorio Signos y síntomas de la Infección Signos y síntomas de la disfunción orgánica

I.- Signos y síntomas generales dependientes de la respuesta inflamatoria: Afectación del estado general Fiebre, escalofríos Taquipnea, disnea (ALI / SDRA) Náuseas, vómitos Taquicardia Hipotensión Alteración del estado de conciencia Oliguria, anuria Petequias, equimosis (CID) etc…

II.- Signos y síntomas de la Infección Son dependientes de: Localización Germen causal Intensidad Co-morbilidades

III.- Signos y síntomas secundarios a la disfunción de los distintos órganos: Cardiocirculatorio Respiratorio Renal Hepático Metabólico Hematológico Otros

Manifestaciones clínicas del fallo circulatorio HIPOTENSIÓN: TAM< 90mmHg, o 40 mmHg de TAS HIPOPERFUSIÓN / HIPOXIA TISULAR: Alteración del nivel de conciencia Enlentecimiento del relleno capilar Piel fría y sudorosa Oliguria < 0,5 ml/K/h pH < 7,30, Bicarbonato arterial<20 mEq/l Hiperlactacidemia > 2-4 mmol/l Aumento de la SVcO2 > 70%

PA = GC X RP Patrón hemodinámico del shock séptico SHOCK HIPERDINÁMICO PRECOZ TARDÍO PRESIÓN ARTERIAL GASTO CARDÍACO RESISTENCIAS PERIFÉRICAS

Manifestaciones Respiratorias TAQUIPNEA: Fr>30rpm, HIPOXÉMIA PO2<80mmHg ● Lesión alveolar aguda (ALI): PO2/FiO2 <300 ● Síndrome de distres respiratorio del adulto: PO2/FiO2 <200

Manifestaciones Renales OLIGURIA: diuresis < 0,5 ml/Kg/h -Secundaria a hipotensión FRACASO RENAL AGUDO: Cr basal x 2 (AKI, RIFFLE) - Necrosis tubular - Glomerulonefritis - Nefritis intersticial - Glomerulonefritis focal prolif.

Manifestaciones Hepáticas Colestatis intrahepática: Bilirrubina >3mg/dL Hepatitis: Hipertransaminasemia moderada Fracaso hepático: En casos graves, CID Manifestaciones Neurológicas Alteraciones de conducta Alteraciones del sensorio Polineuropatía periférica

Diagnóstico

Demostración de la Infección Bases del Diagnóstico El diagnóstico del síndrome séptico es el de un proceso infeccioso y su repercusión en la función de los distintos órganos Demostración de la Infección Presencia de signos de SIRS Valoración de la disfunción orgánica

Diagnóstico microbiológico Toma de muestras para Gram y cultivo ANTES de iniciar el tratamiento antibiótico: HEMOCULTIVO, ORINA, ESPUTO, HECES, LCR, LIQUIDO PLEURAL, LIQUIDO ASCÍTICO, DRENAJES QUIRÚRGICOS, HERIDAS, Repetir la toma de muestras si los cultivos iniciales han sido negativos, aunque se haya iniciado tratamiento antimicrobiano.

SOFA: Sepsis Organ Failure Assesment Disfunción Fallo > 5 < 200 ml/d 3,5-4,9 < 500 ml/d 2-3,4 1,2-1,9 Creatinina < 6 6-9 10-12 13-14 GCS Dopa > 15* NA > 0,1 Dopa > 5* NA  0,1 Dopa-Dobuta*  5 < 70 TA media > 12 6-11,9 2-5,9 Bilirrubina < 20.000 < 50.000 < 100.000 < 150.000 Plaquetas < 100 VM < 200 VM < 300 < 400 PaO2/FiO2 4 3 2 1 Nº de órganos en fallo Mortalidad 1 21,8% 2 36% 3 52,5% 4 75,1% 5 86,1% * g/kg.min

Tratamiento

Bases actuales del tratamiento de la Sepsis Grave I- Tratamiento etiológico: Farmacológico: antimicrobianos Quirúrgico: drenaje de focos II- Tratamiento de soporte de funciones: Restablecer la perfusión tisular Mantener funciones vitales III- Tratamiento fisiopatológico: Inactivación de mediadores rhProteina C activada ? Corticoides ? Control de la glucemia basal?

I.-TRATAMIENTO ETIOLÓGICO

* Recambio de dispositivos: catéteres, sondas, etc Tratamiento del foco infeccioso * Antimicrobianos * Drenaje Quirúrgico * Recambio de dispositivos: catéteres, sondas, etc

Sepsis Urgencias infectológicas Fiebre en inmunodeprimidos: Neutropenia febril Esplenectomizados Meningitis Endocarditis Celulitis aguda necrotizante Sepsis

Precoz, Empírico y Correcto Tratamiento antimicrobiano Precoz, Empírico y Correcto La terapia antimicrobiana empírica inicial inapropiada se asocia a una mayor mortalidad a los 28 y 60 días y al incremento del riesgo de progresión de la respuesta inflamatoria del 74% Garnacho Montero y col. Crit Care Med 2003; 3(12):2742-2751

Precoz Empírico Correcto Desconocemos patógeno En la 1ª hora de diagnóstico Desconocemos patógeno De acertar depende la supervivencia Cobertura amplia dependiendo de: Origen, foco, factores de riesgo del paciente etc. Grampositivos y Gramnegativos, incluso anaerobios, hongos y virus

II.-SOPORTE DE FUNCIONES

Shock = aporte insuficiente de O2 a los tejidos El objetivo de la reanimación del paciente en shock es alcanzar y mantener el aporte adecuado de O2 (DO2) a los tejidos. ACCM / SCCM. Crit Care Med1999

Tratamiento de la hipoperfusión tisular en la Sepsis Grave Reposición del volumen circulatorio Aporte de fármacos vasotensores y/o inótropos * PVC 8 -12 mmHg * TAM > 65 mmHg * Gasto urinario > 0,5 ml/Kg/h * SVO2 > 70% Rivers EP. Chest 2006; 129: 217-218

Reposición de volumen 500-1000cc en 30 min, 20 ml/Kg en la 1ª h, 500-1000 ml/h en las siguientes (de cristaloides o su equivalente en coloides) El tipo de fluidos a utilizar : CRISTALOIDES COLOIDES ALBÚMINA ??? Se administrará concentrado de hematíes cuando la Hb < 7 g/dl o 9 g/dl (depediendo de la presencia de coronariopatía, signos de hipoperfusión tisular o hemorragia) Se administrará bicarbonato si pH<7,20

Aminas vasotensoras Es fundamentalmente un alfa agonista PRESORAS: NORADRENALINA ( norepinefrina): Es fundamentalmente un alfa agonista Se utiliza a dosis de 0,03-0,3μg/Kg/min DOPAMINA: Entre 3-5 μg/K/min acción dopaminérgica Hasta 15 μg/K/min acción beta agonista Por encima de esta cifra acción alfa INÓTROPAS: DOBUTAMINA: Es fundamentalmente un beta agonista Se utiliza cuando el GC es bajo

Soporte de funciones orgánicas RESPIRATORIA: Oxigenoterapia Ventilación mecánica: VENTILACIÓN PROTECTORA RENAL: Diuréticos Técnicas de depuración extrarrenal COAGULACIÓN: Aporte de factores de coagulación Plasma fresco, plaquetas. NUTRICIÓN: Enteral, parenteral o mixta: GLUTAMINA

III.-TRATAMIENTO FISIOPATOLÓGICO

Tratamientos estudiados Glucocorticoides Anticuerpos monoclonales antiendotoxina Tratamientos anti-TNF Anti IL-1 Anti prostaglandinas Antibradicininas Contra el activador de las plaquetas (PAF)

Inactivación de mediadores Ninguno de ellos ha mostrado mejorar la mortalidad. Algunos autores encuentran, en estudios preclínicos, una eficacia mayor en el grupo de pacientes más graves, cuando se les administra IL-1ra y del receptor p-55 del TNF-α Eichacker PQ et al. 2002

Otros Tratamientos CONTROL DE LA GLUCEMIA BASAL CORTICOIDES ANTICOAGULANTES: PCAhr

Mantener la glucemia por encima del límite inferior de lo normal y por debajo de 150 mg/dl después de iniciada la estabilización. (Van den Berghe G y col, 2001, 2003) Administrar esteroides a dosis de stress sólo en el Shock Séptico cuando la hipotensión no responde al aporte de volumen y a las vasopresores: Hidrocortisona 100 mg c/ 8h durante 5 días. (Bollaert 1998, Annane, 2002)

PROTEINA C recombinante ACTIVADA

Acciones de la Proteina C ANTICOAGULANTE: Inhibe la activación del Factor V, y Factor VIII limitando así la generación de TROMBINA. PROFIBRINOLÍTICA: Inhibe la actividad del PAI, impide la activación del TAFI. ANTIINFLAMATORIA: Limita la producción de TNF e IL-1, impide el “rolling” de neutrófilos y monocitos e interfiere con el complejo LPS-CD14. Fulcher CA y col. 1984, Vervloet MG y col. 1998, Bajzar L y col. 1996, Hancock WW y col. 1997

FDA: APACHE ≥ 25 DOS O MÁS FALLOS ORGÁNICOS Indicaciones aprobadas para la utilización del drotrecogin alfa activado FDA: APACHE ≥ 25 DOS O MÁS FALLOS ORGÁNICOS Estudios: Prowes y Enhance

¿Dónde deben ingresar los pacientes que sufren una sepsis grave/shock séptico? En España sólo el 32% de los pacientes que sufren Sepsis grave son tratados en áreas de cuidados críticos ?

DISMINUIR EL 25% LA MORTALIDAD POR SEPSIS “Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock” R. P. Dellinger, MD;J. M. Carlet, MD; H. Masur, MD; H. Gerlach, MD; T. Calandra, MD; J. Cohen, MD; J. Gea-Banacloche, MD, PhD; D. Keh, MD; J.C. Marshall, MD; M.M.Parker, MD; G. Ramsay, MD; J.L.Zimmerman, MD; J-L Vincent, MD; M.M. Levy, MD; Crit Care Med 2004 Vol. 32, Nº 3; 858-873 Objetivos de la campaña: DISMINUIR EL 25% LA MORTALIDAD POR SEPSIS

“Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock” Paquete de medidas a implantar en las primeras 6 horas Paquete de medidas a implantar en las primeras 24 horas

Paquete de medidas para las primeras 6 horas  1- Medición del lactato sérico  2- Obtención de hemocultivos antes de iniciar el tratamiento  3- Inicio precoz del tratamiento antibiótico:   a En las tres primeras horas si el paciente es atendido en urgencias b En la primera hora si es atendido en UCI y no procede de urgencias  4- En presencia de hipotensión o lactato > 4 mmol/L: Iniciar la reanimación con un mínimo de 500-1000ml en 30min (cristaloides o coloides), 20ml/kg en la 1ªhora, y 500-1000ml/h. Emplear vasotensores para tratar la hipotensión durante y después de la reanimación con líquidos.  5- En presencia de shock séptico o lactato > 4 mmol/L: Medir y mantener la PVC > 8 mmHg Medir la saturación venosa central (SvcO2) de oxígeno y mantenerla > 70% mediante transfusión (si el Hgb < 7g/l) y/o dobutamina . Alternativamente, se puede medir la saturación venosa mixta de oxígeno (SvO2), y mantenerla > 65%

Paquete de medidas para las primeras 24 horas  1- Administrar corticoides a dosis bajas en el shock séptico* según el protocolo asistencial de cada centro  2- Administrar proteína C activada en la sepsis grave con disfunción de dos o más órganos, en ausencia de contraindicaciones*, según el protocolo asistencial de cada centro  3- Mantener la glucemia por encima del límite inferior de la normalidad y por debajo de 150 mg/dl  4- En los pacientes que reciben ventilación mecánica, mantener la presión meseta por debajo de 30 cm H2O (protocolo SDRAnet)

Mortalidad hospitalaria Cumplimiento del paquete de medidas para las seis horas y mortalidad. (Gao et al. Crit Care Med 2005)   n Mortalidad a los 28 días Cumplieron todas las medidas 52 23% No cumplieron todas las medidas 49 49% Mortalidad hospitalaria en pacientes con shock séptico antes y después de la implantación de un protocolo de RGPO* (Trzeciak S, et al. Chest 2006)   n Mortalidad hospitalaria Protocolo RGPO 22 18% Controles históricos 16 44% * RGPO: Resucitación guiada por objetivos

Improvement in Process of Care and Outcome After a Multicenter Severe Sepsis Educational Program in Spain R Ferrer, A Artigas, M M. Levy, J Blanco, G González-Díaz, JGarnacho-Montero, J Ibañez, E Palencia, M Quintana, MD, María Victoria de laTorre-Prados, for the Edusepsis Study Group JAMA. 2008;299(19):2294-2303

Los resultados fueron: Es un estudio, realizado en Inglaterra, prospectivo observacional que evalúa el cumplimiento de estos “paquetes de medidas” y su impacto sobre la mortalidad en pacientes con sepsis grave / shock séptico. Los resultados fueron:

Podemos concluir que…. ¡Por fin, por fin…¡

Es un problema de salud pública por su elevada incidencia Causa una alta mortalidad Se va incrementado La sepsis grave requiere un tratamiento enérgico y precoz en todas sus vertientes Las primeras horas son cruciales para evitar la progresión del síndrome séptico y mejorar la supervivencia

Muchas Gracias