Risk Management of Hereditary Breast Cancer Banu Arun, M.D. Professor of Breast Medical Oncology Co- Director Clinical Cancer Genetics Banu Arun, M.D.

Manejo del riesgo de Cáncer de Mama Hereditario Banu Arun, M.D. Professor of Breast Medical Oncology Co- Director Clinical Cancer Genetics Carola Allemand Sección Mastología Hospital Italiano de Buenos Aires

Que porcentaje de Cáncer de mama es hereditario? Hereditary Sporadic Familial 70-80% 15-20% 85% BRCA 1/2 Sporadic include low penetrance, high frequency risk alleles 5-10%

BRCA1 y BRCA2 Responsables de la mayoría de los cánceres de mama hereditarios. Genes supresores de tumores implicados en la reparación del ADN BRCA1 (17q21) BRCA2 (13q12.3) Herencia autosómica 1/500 - 1/800 de la población general se estima que tienen una mutación BRCA1 o BRCA2.

Riesgo de cáncer en portadoras de mutación BRCA1

Riesgo de cáncer en potadoras de mutación BRCA2

Características del cáncer de mama relacionado al BRCA Alto grado RE negativo (70%) Triple negativo (40-60%) Tasa de mutación BRCA en TNBC: 11% -37% Atchley & Arun JC) 2008; Kwon & Arun, JCO 2010; Evans J Med Gen 2001; Young BMC 2009

Guías del NCCNTM para asesoramiento genético Cáncer de mama invasor ≤ 50 años (≤ 60 TNBC), y DCIS Cáncer primario de ovario, trompa de Falopio y/o peritoneal Múltiples canceres primarios en en un solo individuo: Dos tumores primarios de mama. dos o mas canceres primarios en familiares cercanos de la misma rama familiar. Ascendencia judía Ashkenazi con cáncer de mama u ovario a cualquier edad Miembro de la familia portadora de una mutación BRCA. Cáncer de mama en el hombre. NCCN GuidelinesTM Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian. Version 1.2011 www.nccn.org

Guías del NCCNTM para asesoramiento genético Cáncer de mama invasor ≤ 50 años (≤ 60 TNBC), y DCIS Cáncer primario de ovario, trompa de Falopio y/o peritoneal Múltiples canceres primarios en un solo individuo: Dos tumores primarios de mama. dos o mas canceres primarios en familiares cercanos de la misma rama familiar. Ascendencia judía Ashkenazi con cáncer de mama u ovario a cualquier edad Miembro de la familia portadora de una mutación BRCA. Cáncer de mama en el hombre. NCCN GuidelinesTM Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian. Version 1.2011 www.nccn.org

RE <1% vs bajo RE + y BRCA? (N=122) RE 1-9% (N=22) P value BRCA mutada 0.72 Negativo 89 (73%) 15 (68%) Positivo 33 (27%) 7 (32%) El asesoramiento genético y el test de BRCA deberían ofrecerse a los pacientes < de 60 años con RE positivos bajos (RE 1-9%). Sanford & Arun, ASCO Breast 2014

Posibles resultados de las pruebas genéticas Positiva (mutación deletérea / patogenica) Negativo (verdadero vs. No concluyente) Variante de significado clínico incierto. ?

Mutación Deletérea del BRCA

Screening Breast awareness a partir de los 18 años y Examen clínico de mama cada 6-12 meses a partir de los 25 años. Screening (NCCN 2014 update) Mamografía anual y RMN a partir de los 25 años y 25-29 años: RMN anual 30-75 años: Mamografía anual y RMN anual. >75 años: Manejo en forma individual NCCN V.1 2014

Cirugía preventiva Mastectomía bilateral preventiva reduce el riesgo de cáncer de mama en más del 95% afectadas con cáncer de mama: 65% de reducción del riesgo de Cáncer de mama contralateral La salpingooforectomia bilateral preventiva reduce el riesgo de cáncer de mama en un 50% (recomendado entre 35 a 40 años) También reduce el riesgo de cáncer de ovario en mas del 95% Ooforectomía preventiva se asoció con una reducción del 77% en todas las causas de mortalidad NCCN V.1 2014, Domcheck SM JAMA 2010, Rebbeck TR JNCI 2009, Finch APM JCO 2014

Estudios de quimioprevención Study N= Risk Factors HR P-1 Tam vs placebo 13,388 >60yrs, Gail, AH, LCIS 0.51 IBIS-1 7,152 FH, LCIS, AH, G0+FH, br bx + FH 0.75 P-2 Tamoxifene vs Raloxifene 19,747 Postm, ,AH Gail, LCIS 1.24 (Tam better) MAP-3 Exemestane vs placebo 4560 >60yrs, AH, Gail, LCIS, DCIS (mast) 0.35 IBIS-2 Anastrozole vs placebo 3964 40-70 yrs, FH, AD/LH, D/LCIS, breast density 0.47 No hay estudios prospectivos en los portadores de mutaciones de BRCA Fisher B JNCI 1998, IBIS Investigators Lancet 2002, Vogel V Ca Prev Res 2010, Cuzick J Lancet 2014, Goss PE NEJM 2011

Quimioprevención ¿El tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de mama en portadoras de la mutación BRCA? 70% de los BRCA1 relacionados al cáncer de mama son RE -; y 58% triple negativo. El análisis retrospectivo de un estudio de prevención prospectivo (NSABP-P1) no mostró ningún beneficio de tamoxifeno en portadoras de BRCA1 (N = 8) Atchley & Arun JCO 2008, King MC JAMA 2001

Conclusión: Tamoxifeno y BRCA Todos los estudios son retrospectivo en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama No hay estudios prospectivos en pacientes BRCA+ de alto riesgo con tamoxifeno (raloxifeno)

Variante de Significado Incierto

Variante de significado incierto Se identifica una mutación. El riesgo de cáncer asociado no se sabe Recurrir a modelos de calculo de riesgo. Claus Tyrer-Cuzick BOADICEA Si el riesgo acumulado es mayor al 20% Adicionar las RMN Discutir la quimioprevención La cirugía preventiva: es una decisión individual

BRCA Negativo en familias de alto riesgo - otros genes hereditarios?

Estimates of lifetime risk of breast cancer (%) Estimaciones de riesgo acumulado de cáncer de mama con mutaciones en genes de alto y moderada penetrancia Gene Estimates of lifetime risk of breast cancer (%) BRCA1 50-80 BRCA2 40-70 TP53 >50 PTEN 25-50 CDH1 39-52 (lobular) STK11 30-50 ATM 15-50 CHEK2 20-30 PALB2 Up to 40 Adopted from Rich & Arun, J Surg Oncol 2014

Nueva generación de Paneles de secuenciación para el cáncer hereditario El uso de la tecnología de secuenciación NextGen permite el análisis simultáneo de muchos genes a un costo similar a las pruebas genéticas individuales actuales. Varios laboratorios de pruebas genéticas clinicas están ofreciendo pruebas de paneles específicos de cáncer hereditarios: Especifico: Dirigido a un tipo particular de cáncer Centrado solo en genes de alta penetrancia General – Todo!

Paneles: más preguntas que respuestas? Utilidad clínica: Cual es la probabilidad que el test ofrezca un beneficio al paciente ? De que manera cambia la conducta un resultado negativo? Un resultado negativo es un "verdadero negativo”? La prueba mejora la predicción del riesgo comparado con los métodos ya existentes? (historia familiar y otros modelos de cálculos de riesgos empíricos)

Opciones de manejo para pacientes de riesgo Screening Cirugía preventiva Quimioprevención NO hay estudios prospectivos en los individuos con cualquiera de los genes de baja penetrancia. Asesoramiento genético cuidadoso antes de solicitar paneles genéticos!

CONCLUSIONES BRCA y otras genes de alta penetrancia Manejo: Screening y cirugía; menos datos para la quimioprevención. El manejo del riesgo asociado a los genes de baja penetrancia NO está claro. Historia familiar, modelos de riesgo (BOADICEA, Claus, Tyrer-Cuzick). Como maximizar lo obtención de resultados clínicamente útiles minimizando información que puede confundir al paciente si mayor beneficio. Incentivar la participación en registros de y ensayos de Screening y prevención (ISC-RAM, PROMPT, CIMBA, ENIGMA…..).