Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela Importancia de la MAPA en el Diagnóstico y Tratamiento de la Hipertensión Arterial Carlos Calvo Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela 1

Objetivos del tratamiento antihipertensivo Reducir la presión arterial. Modular el perfil circadiano de la PA: Mantener el patrón dipper Revertir el patrón no-dipper Para alcanzar estos objetivos, se necesita utilizar la Cronoterapia Antihipertensiva 2

“Estrategia” para reducir la mortalidad cardiovascular 1 2 3 4 5 6 R P A n o r m a l t - d i p e s . 7 Ohkubo et al. J Hypertens. 2002;20:2183-2189.

CRONOTERAPIA Administración temporalizada de los fármacos: “Cada fármaco en su momento del día...cuando sean más efectivos...” OBJETIVOS Minimizar los Efectos secundarios Mejorar la Eficacia del fármaco 4

CRONOTERAPIA EN HIPERTENSION ARTERIAL “Adecuar la hora de administración de la medicación al perfil circadiano de cada paciente hipertenso...” “Medicación al inicio del período de actividad (al levantarse) y/o medicación al inicio del período de descanso (al acostarse)”

Cronoterapia de la hipertensión Las diferentes grupos de antihipertensivos, así como los distintos fármacos dentro de un mismo grupo, difieren en: vida media farmacocinética, formulación galénica, duración del efecto terapéutico y, por tanto, en la dosificación recomendable.

¿Preguntas? ¿Todos los fármacos antihipertensivos, en administración matutina son similares -en términos de eficacia- a lo largo de las 24 horas del día?. ¿Cómo fármacos antihipertensivos, con diferente vida media, pueden tener la misma eficacia a lo largo de las 24 horas del día?. ¿En cuántos estudios de eficacia se ha contemplado la variación circadiana?.¿Cuántos estudios se han hecho en pacientes hipertensos no-dipper?.

Cronoterapia de la hipertensión A pesar del gran número de estudios publicados sobre la eficacia de fármacos antihipertensivos, la posible modificación de sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas con respecto a la hora del día de su administración ha sido un aspecto poco investigado.

Cronoterapia con Aspirina Un reducido número de estudios previos ha mostrado la ausencia de influencia del AAS sobre el control de la PA en pacientes hipertensos bajo tratamiento. Sin embargo, en ninguno de ellos se han tenido en cuenta los efectos cronofarmacológicos descritos sobre la farmacocinética de los AINEs en general y del AAS en particular.

Cronofarmacología y Aspirina Estudiamos 328 pacientes con hipertensión arterial esencial ligera (114 varones y 214 mujeres) de 44,2±13,0 años (media ± DE), divididos en tres grupos: 1. Recomendaciones higiénico-dietéticas (RHD), sin intervención farmacológica. 2. RHD y AAS (dosis 100 mg/día), a la hora de levantarse; y 3. RHD y AAS (dosis 100 mg/día) a la hora de acostarse. Hermida R, Ayala D, Calvo C. J Am Coll Cardiol 2005;46:975-83

PAS tras recomendaciones higiénico-dietéticas . 0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00 TIEMPO (HORAS DESDE EL MOMENTO DE LEVANTARSE) 113 117 121 125 129 133 -0° -60° -120° -180° -240° -300° FASE (360° = 24 HORAS) MESOR=124.84 1 PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA (mm Hg) A N T E S D L R M I O p - v a l o r c m i ó n d e : 8 9 2 t u 4 PAS tras recomendaciones higiénico-dietéticas 2 D E S P U É L T R A M I N O t o f a s e . 2 8 2 Hermida R, Ayala D, Calvo C. J Am Coll Cardiol 2005;46:975-83

PAS tras Aspirina (100 mg/día) al levantarse . p - v a l o r c m i ó n d e : M E S O R 2 A t u 1 f s 4 0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00 TIEMPO (HORAS DESDE EL MOMENTO DE LEVANTARSE) 110 115 120 125 130 135 -0° -60° -120° -180° -240° -300° FASE (360° = 24 HORAS) MESOR=123.18 * PAS tras Aspirina (100 mg/día) al levantarse 1 1 A N T E S D E L T R A T A M I E N T O 2 D E S P U É L T R A M I N O * p < . 5 E F E C T O D E L F Á R M A C O PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA (mm Hg) * * * Hermida R, Ayala D, Calvo C. J Am Coll Cardiol 2005;46:975-83

PAS tras Aspirina (100 mg/dia) antes de acostarse . PAS tras Aspirina (100 mg/dia) antes de acostarse FASE (360° = 24 HORAS) -0° -60° -120° -180° -240° -300° -0° 134 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 128 1 1 1 MESOR=124.73 1 1 A N T E S D E L T R A T A M I E N T O 1 2 D E S P U É L T R A M I N O 122 * p < . 5 E F E C T O D E L F Á R M A C O 1 1 PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA (mm Hg) 116 1 1 1 1 1 1 p - v a l o r p a r a c o m p a r a c i ó n d e : M E S O R < . 1 110 A m p l i t u d . 5 5 4 O r t o f a s e . 8 4 104 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00 TIEMPO (HORAS DESDE EL MOMENTO DE LEVANTARSE) Hermida R, Ayala D, Calvo C. J Am Coll Cardiol 2005; 46:975-83

PAS tras Aspirina al acostarse en no-dippers . FASE (360° = 24 HORAS) -0° -60° -120° -180° -240° -300° -0° 136 B 130 B B B B B B MESOR=126.59 B A N T E S D L R M I O P U É * p < . 5 F C Á B 124 B B B PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA (mm Hg) 118 B p - v a l o r p a r a c o m p a r a c i ó n d e : M E S O R < . 1 112 A m p l i t u d . 5 6 O r t o f a s e . 3 3 6 106 * * * * * * * * * * * * 0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00 TIEMPO (HORAS DESDE EL MOMENTO DE LEVANTARSE) Hermida R, Ayala D, Calvo C. Hypertension 2005;46:1060-68

Cronoterapia con Doxazosina Estudiamos 91 pacientes con hipertensión arterial esencial ligera-moderada (47 varones), de 56.7±11.2 años de edad Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 4 mg/día de Doxazosina GITS: después de levantarse antes de acostarse Hermida R, Calvo C et al. Cronobiol Int 2004; 19:277-96

PAS y Doxazosina GITS (4 mg/d) al levantarse . FASE (360° = 24 HORAS) -0° -60° -120° -180° -240° -300° -0° 145 B B B 140 B B B B A N T E S D L R M I O P U É 135 B MESOR=133.99 B PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA (mm Hg) 130 B p - v a l o r p a r a c o m p a r a c i ó n d e : B M E S O R . 1 5 8 125 A m p l i t u d . 3 8 B O r t o f a s e . 9 6 2 B 120 0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00 TIEMPO (HORAS DESDE EL MOMENTO DE LEVANTARSE) Hermida R, Calvo C et al. Cronobiol Int 2004; 19:277-96

PAS y Doxazosina GITS (4 mg/d) al acostarse . FASE (360° = 24 HORAS) -0° -60° -120° -180° -240° -300° -0° 140 B B B 136 B B A N T E S D L R M I O P U É * < . 5 G B B B MESOR=132.43 132 B B PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA (mm Hg) 128 B B B p - v a l o r p a r a c o m p a r a c i ó n d e M E S O R < . 1 124 A m p l i t u d . 6 1 8 O r t o f a s e . 9 4 2 120 * * * * * * * 0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00 TIEMPO (HORAS DESDE EL MOMENTO DE LEVANTARSE) Hermida R, Calvo C et al. Cronobiol Int 2004; 19:277-96

Reducción de PAS después de doxazosina . Reducción de PAS después de doxazosina (4 mg/d) a diferentes horas del día -15 -10 -5 5 4 8 12 16 20 24 Doxazosina al levantarse Doxazosina al acostarse Efecto sobre la PAS (mm Hg) Tiempo (horas desde el tratamiento) Hermida R, Calvo C et al. Cronobiol Int 2004; 19:277-96

Hermida R, Calvo C et al. Cronobiol Int 2004; 19:277-96

Cronoterapia con Amlodipino Estudiamos 194 pacientes, diagnosticados de hipertensión arterial esencial grados 1 y 2 (101 hombres y 93 mujeres), con 55,3±12,1 años de edad, que recibieron de forma aleatoria BCC Amlodipino a una dosis de 5 mg/día durante 12 semanas: A la hora de levantarse (n=96) A la hora de acostarse (n=98) Hermida R, Calvo C. Am J Hypertens, 2005

Hermida R, Calvo C. Am J Hypertens. 2005.

Hermida R, Calvo C. Am J Hypertens. 2005.

Cronoterapia con Nifedipino GITS Estudiamos 80 pacientes diagnosticados de hipertensión arterial esencial grado 1-2 (36 hombres/ 44 mujeres), edad de 52,1±10,7 años, que recibieron de forma aleatoria Nifedipino GITS (30 mg/día) durante 8 semanas: A la hora de levantarse (n=39), o A la hora de acostarse (n=41) Hermida R, Calvo C. Am J Hypertens 2005

Cronoterapia con nifedipino GITS Los pacientes no controlados con la dosis de 30 mg/día fueron titulados a recibir nifedipino GITS (60 mg/día) durante otras 8 semanas: A la hora de levantarse (n=18), o A la hora de acostarse (n=17).

Hermida et al. Am J Hypertens. 2005.

Hermida et al. Am J Hypertens. 2005.

Hermida et al. Am J Hypertens. 2005.

Hermida et al. Am J Hypertens. 2005.

Cronoterapia con Valsartán Estudiamos 90 pacientes con hipertensión arterial esencial ligera-moderada (30 varones), de 49.0±14.3 años de edad, que fueron aleatorizados en dos grupos de tratamiento con valsartán (160 mg/día): A la hora de levantarse, A la hora de acostarse.

Hermida R, Calvo C. Hypertension. 2003;42:283-290.

Hermida R, Calvo C. Hypertension. 2003;42:283-290.

Hermida R, Calvo C. Hypertension. 2003;42:283-290.

Grado de control (medias de MAPA) después del tratamiento con Valsartán. Hermida R, Calvo C. Hypertension. 2003;42:283-290.

Porcentaje de pacientes no-dipper antes y después de tratamiento con Valsartán (160 mg/d) Hermida R, Calvo C. Hypertension. 2003;42:283-290.

Cronoterapia con Valsartán Estudiamos 148 pacientes no-dippers con hipertensión arterial esencial ligera-moderada (50 varones), de 53,0±12,6 años de edad, que fueron aleatorizados en dos grupos de tratamiento con valsartán (160 mg/día): A la hora de levantarse, o A la hora de acostarse.

Hermida R, Calvo C. J Hypertens. 2005;23:1913-1922.

Hermida R, Calvo C. J Hypertens. 2005;23:1913-1922.

Hermida R, Calvo C. J Hypertens. 2005;23:1913-1922.

Hermida R, Calvo C. J Hypertens. 2005;23:1913-1922.

Grado de control (medias de MAPA) después del tratamiento con Valsartán. Hermida R, Calvo C. J Hypertens. 2005;23:1913-1922.

Reducción de pacientes no-dipper después de Cronoterapia con valsartán Hermida R, Calvo C. J Hypertens. 2005;23:1913-1922.

Hermida R, Calvo C. Hypertension. 2005;46:960-968.

Hermida R, Calvo C. Hypertension. 2005;46:960-968.

Hipertensión refractaria y Cronoterapia Estudiamos 578 pacientes con hipertensión arterial esencial (295 hombres y 283 mujeres), de 59,2±11,3 años de edad, que ya estaban recibiendo tres fármacos antihipertensivos todos ellos en dosis matutina. Asignación aleatoria a 2 grupos de acuerdo con la modificación de su esquema terapéutico: 1) cambiar un fármaco por otro con efecto sinérgico, en dosis matutina (3 fármacos al levantarse); 2) cambiar la hora de administración de uno de los fármacos a la noche (2 al levantarse y 1 al acostarse). Hermida R, Calvo C. Hypertension 2005;46:1053-59

Administración de 3 fármacos al levantarse . Administración de 3 fármacos al levantarse FASE (360° = 24 HORAS) -0° -60° -120° -180° -240° -300° -0° 152 147 B A N T E S D L R M I O P U É B B B B B 142 B B B B B B MESOR=137.85 B B B PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA (mm Hg) 137 B B B p - v a l o r p a r a c o m p a r a c i ó n d e B B B A M E S O R . 7 4 4 B 132 B A m p l i t u d . 4 7 B B O r t o f a s e . 9 8 2 127 0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00 TIEMPO (HORAS DESDE EL MOMENTO DE LEVANTARSE) Hermida R, Calvo C. Hypertension 2005;46:1053-59

2 fármacos al levantarse y 1 fármaco al acostarse . FASE (360° = 24 HORAS) -0° -60° -120° -180° -240° -300° -0° 146 B 140 B B B B B B B B B B B MESOR=136.64 B A N T E S D L R M I O P U É * < . 5 G B B 134 B B B B B B B B B B PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA (mm Hg) 128 p - v a l o r p a r a c o m p a r a c i ó n d e : M E S O R < . 1 122 A m p l i t u d < . 1 O r t o f a s e . 3 8 4 116 * * * * * * * * * * 0.00 4.00 8.00 12.00 16.00 20.00 24.00 TIEMPO (HORAS DESDE EL MOMENTO DE LEVANTARSE) Hermida R, Calvo C. Hypertension 2005;46:1053-59

Ventajas de la Cronoterapia La Cronoterapia proporciona soluciones para el tratamiento individualizado del hipertenso, en función del perfil circadiano de presión arterial de cada paciente. La Cronoterapia se plantea como una alternativa para mejorar el control del paciente hipertenso. La Cronoterapia puede ofrecer protección a los pacientes que no tienen un adecuado descenso de la PA nocturna (no dipper), que son pacientes de mayor riesgo cardiovascular.