¿Qué pauta de insulina es preferible cuando fracasan los antidiabéticos orales? Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ, Davies MJ, Keenan JF, Paul S, Levy JC for the 4-T Study Group. Addition of Biphasic, Prandial, or Basal Insulin to Oral Therapy in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2007; 357: AP al día [ ]

AP al día [ ] Antecedentes En los pacientes con diabetes melllitus tipo 2 (DM2) que no consiguen cifras de HbA1c aceptables deben recibir tratamiento con insulina. Se dispone de varios tipos de insulina, pero no existen estudios que comparen su eficacia a gran escala en combinación con hipoglicemiantes orales.

AP al día [ ] Objetivos Comparar la eficacia y la seguridad a un año de tres pautas diferentes de análogos de la insulina añadidas a pacientes con control subóptimo de la DM2 a pesar del tratamiento con las máximas dosis toleradas de metformina y sulfonilureas: –bifásica, –prandial y –basal.

AP al día [ ] Diseño (1) Ensayo clínico aleatorio controlado abierto diseñado para que dure 3 años(Treating to Target in Type 2 Diabetes [4-T]). En este trabajo se comunican los resultados al primer año de seguimiento. Criterios de inclusión: –≥18 años de edad –DM2 de ≥12 meses de duración, –IMC <40, –no tratados anteriormente con insulina y –HbA1c de 7,0 a 10,0% mientras recibían las mayores dosis toleradas de metformina y sulfonilureas durante ≥4 meses.

AP al día [ ] Diseño (2) Criterios de exclusión: –Tratamiento previo con tiazoledinedionas o tratamiento oral triple en los últimos 6 meses, –con retinopatía importante, –creatinina≥1,47 mg/dL, –cardiopatías, hepatopatías, –HTA no controlada, hipoglicemias importantes frecuentes o –posibilidad de quedarse embarazadas. Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir: –Dos inyecciones al día de insulina bifásica aspart 30 (NovoMix 30). –Tres inyecciones al día de insulina prandial aspart (NovoRapid) antes de las comidas. –Una inyección (dos si era necesario) al día de insulina detemir (Levemir) en el momento de acostarse.

AP al día [ ] Diseño (3) Los participantes se visitaron 7 veces durante el primer año y también se llevaron a cabo controles telefónicos. Se les solicitaba que se practicasen tres perfiiles glicémicos antes de cada uno de los contactos y en función de los resultados se les modificaba la dosis de insulina. Las hipoglicemias se clasificaron como de grado 1 o 2 en función de si los niveles de glicemia estaban por encima o por debajo de 56 mg/dL o como grado 3 si habían requerido asistencia por parte de terceras personas. Si se detectaban niveles de HbA1c inaceptables (2 >8,0% o uno >10%), se suspendía la sulfonilurea y se añadía un segundo tipo de insulina.

AP al día [ ] Diseño (4) Variables de resultado: –Principal: HbA1c al año. –Secundarias: proporción de participantes con una HbA1c ≤6,5%, proporción de pacientes con una HbA1c y sin hipoglicemias de grado≥ 2 durante las semanas 48-52, nivel de hipoglicemias, incremento de peso, proporción de pacientes que requirieron dos dosis de insulina detemir, perfil glicémico, proporción de pacientes con perfiles inaceptables, razón albúmina-creatinina y calidad de vida (EuroQol Group 5-Dimension Self-Report Questionnaire).

AP al día [ ] Resultados (1) Las características de las participantes de los tres grupos fueron similares: Edad media: 61 años Duración media de la DM2: 9 años. La mayoría estaban en tratamiento con sulfonilureas y metformina combinadas. Hba1c inicial: 8,5%.

AP al día [ ] Resultados (2) No hubo diferencias importantes en la proporción de pacientes que no completaron todo el año de seguimiento (aproximadamente un 6%). Los abandonos voluntarios del estudio fueron superiores en el grupo de insulina prandial. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el número de pacientes que presentaron efectos adversos importantes. La máxima reducción de la HbA1c se obtuvo a los 6 meses y se mantuvo estable a partir de esa fecha.

AP al día [ ] Resultados (3) Principales resultados del estudio * * Diferencias estadísticamente significativas *

AP al día [ ] Resultados (4) Principales resultados del estudio * Diferencias estadísticamente significativas P<0,001 * Diferencias estadísticamente significativas P<0,001

AP al día [ ] Conclusiones Los autores concluyen que la adición de insulina al tratamiento con hipoglicemiantes orales cuando estos han fracasado consiguió un control óptimo de la HbA1c en una minoría de los pacientes. El grado de control fue superior en los tratados con insulina prandial o bifásica, pero a cambio de presentar más hipogllicemias.

AP al día [ ] Comentario (1) En la DM2, cuando el control metabólico es insuficiente a pesar de una dieta y un tratamiento con hipoglicemiantes orales correctos hay que añadir insulina. En los 80 años transcurridos desde su introducción, la variedad de insulinas disponibles ha aumentado de forma considerable. En los últimos años se han introducido en el mercado los denominados análogos de la insulina consistentes en la sustitución de algunos de los aminoácidos de la insulina para conseguir diferentes perfiles farmacocinéticos.

AP al día [ ] Comentario (2) Las insulinas lispro (Humalog) y aspart (Novorapid) presentan picos plasmáticos más elevados y un inicio de acción más rápido que la insulina humana regular, lo que permite su administración inmediatamente antes de las comidas. Su utilización se asocia a un menor número de hipoglicemias que la insulina regular, sin embargo el control metabólico en pacientes con DM2 es similar al observado con insulina humana.

AP al día [ ] Comentario (3) Las insulinas glargina (Lantus) y detemir (Levemir) presentan una acción más prolongada que la insulina NPH y una absorción más regular. La vida media de la insulina detemir es algo inferior que la de la insulina glargina. También se asocian a una menor incidencia de hipoglicemias, pero no a un mejor control metabólico que la insulina NPH. Todo ello, asociado a su mayor precio hace que deban reservarse para casos en los que la utilización de insulina convencional no es suficiente para conseguir un buen control metabólico con una tasa de hipoglicemias aceptable.

AP al día [ ] Comentario (4) En este estudio se compara la eficacia de tres regímenes diferentes de análogos de la insulina para controlar a pacientes con diabetes y en tratamiento con hipoglicemiantes orales. Las pautas que contenían insulinas rápidas (prandial o bifásica) consiguieron mejores niveles de control metablólico pero a costa de una mayor incidencia de hipoglicemias. Sin embargo, se desconoce si estas diferencias en el grado de control puede comportar diferencias a largo plazo en la tasa de complicaciones crónicas, que es el principal objetivo del tratamiento de la diabetes. Por todo ello, será interesante disponer de los resultados del estudio a los 3 años para los que está diseñado.