Eficacia y perfil de seguridad de la combinación ezetimiba- simvastatina Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Egstrup K et al for the SEAS Investigators. Intensive Lipid Lowering with Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis. N Engl J Med Sep 2. AP al día [ ]

AP al día [ ] Antecedentes La patogenia de la estenosis aórtica es similar a la de la aterosclerosis. Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos de prevención o tratamiento de la estenosis aórtica con estatinas han obtenido resultados contradictorios.

AP al día [ ] Objetivos Estudiar: –la eficacia del tratamiento hipolipemiante intensivo con ezetimiba y simvastatina –en pacientes con estenosis aórtica leve o moderada –sin otras indicaciones para el tratamiento hipolipemiante –sobre resultados clínicos y ecocardioigráficos.

AP al día [ ] Diseño (1) Ensayo clínico (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis [SEAS]). Criterios de inclusión: –45-85 años –estenosis aórtica asintomática leve o moderada en el ecocardiograma (velocidad de chorro máxima de 2,5-4 m/seg).

AP al día [ ] Diseño (2) Criterios de exclusión: –cardiopatía isquémica, –enfermedad arterial periferica, –enfermedad cerebrovascular, –diabetes mellitus o –cualquier otra situación en la que estuviese indicado el tratamiento hipolipemiante. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir de forma doble ciego uno de los dos tratamientos en estudio: –placebo o –combinación de 40 mg de simvastatina + 10 mg de ezetimiba.

AP al día [ ] Diseño (3) Si los médicos del estudio lo consideraban conveniente, se podía añadir al tratamiento de forma abierta hasta 40 mg/d de simvastatina o un fármaco de potencia similar. Duración del tratamiento >4 años. Se practicaron ecocardiogramas al inicio del estudio y con periodicidad anual posteriormente por personal que desconocía a qué grupo pertenecía el individuo. Análisis por intención de tratar.

AP al día [ ] Diseño (4) Variable de resultado principal: eventos cardiovasculares totales: –muerte de causa cardiovascular, –recambio aórtico, –insuficiencia cardíaca congestiva como resultado de la progresión de la estenosis, –infarto de miocardio no mortal, –ingreso por angina inestable, –revascularización coronaria y –AVC no hemorrágico.

AP al día [ ] Diseño (5) Variables secundarias: –eventos valvulares aórticos (recambio aórtico, ICC debida a progresión de la estenosis y muerte de causa cardiovascular) y –eventos isquémicos (muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, hospitalización por angina inestable, revascularización coronaria y AVC no hemorrágico). Otras variables analizadas: –progresión de la estenosis y –seguridad de los medicamentos.

AP al día [ ] Resultados (1)

AP al día [ ] Resultados (2) El periodo de seguimiento medio fue de 52 meses. Las características de los pacientes asignados a los dos grupos fueron similares: Edad media: 67 años. Un 61% eran varones. La práctica totalidad eran de raza blanca.

AP al día [ ] Resultados (3) IMC medio: 27. Un 52% eran hipertensos. Medias de colesterol inicial eran de 222 mg/dL para el total y de 139 mg/dL para el LDL. No se detectaron diferencias importantes en las variables ecocardiográficas. Un 11,1% de los pacientes asignados al grupo placebo tenían antecedentes de neoplasias frente a un 8,4% de los asignados al grupo de tratamiento activo (P=0,05).

AP al día [ ] Resultados (4) P<0,001

AP al día [ ] Resultados (5) Hazard ratio 0,96 P=0,59 Principales resultados del estudio Hazard ratio 0,97 P=0,73

AP al día [ ] Resultados (6) Hazard ratio 0,78 P=0,02 Principales resultados del estudio Hazard ratio 1,04 P=0,80

AP al día [ ] Resultados (7) La reducción observada en los eventos isquémicos fue a expensas de los by-pass aorto-coronarios. En el análisis detallado de la mortalidad: no se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en el número de muertes cardiovasculares ni no cardiovasculares consideradas globalmente, el número de muertes por cáncer rozó la significación estadística a expensas de un exceso de muertes en el grupo de tratamiento activo.

AP al día [ ] Resultados (8) En el grupo ezetimiba-simvastatina se dio un mayor número de cánceres incidentes que en el grupo placebo (11,1% frente a 7,5%; P=0,01). No se apreció; ninguna preferencia de localización de estos tumores ni ninguna relación con el grado de reducción del colesterol LDL.

AP al día [ ] Resultados (9) No se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en el número total de efectos adversos entre los dos grupos, ni el número de personas que abandonaron el tratamiento. En el grupo de ezetimiba- simvastatina un mayor número de pacientes presentaron una elevación de las transaminasas >3 veces a los valores normales (1,7 frente a 0,5%; P=0,03). Hazard ratio 1,67 P=0,05

AP al día [ ] Conclusiones Los autores concluyen que el tratamiento combinado con simvastatina y ezetimiba: –no reduce el número de eventos cardiovasculares importantes, –ni mejora la evolución de la estenosis aórtica, –pero disminuye el número de eventos cardiovasculares isquémicos.

AP al día [ ] Comentario (1) La ezetimiba es un fármaco que inhibe la absorción intestinal del colesterol. Su efecto en monoterapia queda compensado en parte por un aumento de la síntesis hepática de colesterol. Sin embargo, su administración conjunta con estatinas consigue reducciones del colesterol LDL próximas al 50%. Por este motivo se ha promocionado su utilización en pacientes con riesgo coronario elevado, en los que algunos grupos de trabajo recomiendan intentar reducir el colesterol LDL hasta alrededor de 70 mg/dL. Estos niveles son difíciles de alcanzar en monoterapia.

AP al día [ ] Comentario (2) Sin embargo, se dispone de poca información sobre la eficacia de esta pauta en la prevención de las enfermedades cardiovasculares. Recientemente se han publicado los resultados del estudio ENHANCE en el que se estudiaba la eficacia de la ezetimiba añadida a un tratamiento con 80 mg/d de simvastatina en la disminución del engrosamiento de la pared carotídea en pacientes con hipercolesterolemia familiar. El tratamiento combinado no fue superior a la monoterapia para este resultado. A pesar de que este estudio no descarta la eficacia de la ezetimiba, no aporta ninguna prueba en su favor.

AP al día [ ] Comentario (3) En este estudio nos encontramos en el otro extremo del espectro de niveles de colesterol, dado que se excluyeron los pacientes que presentaban un colesterol elevado y los que tenían otras indicaciones para el tratamiento con estatinas. En cuanto a la eficacia en la reducción de la evolución de la estenosis aórtica, este estudio se añade a otros publicados previamente que tampoco han obtenido resultados positivos. Si se analizan los eventos cardiovasculares globalmente tampoco se aprecia ninguna diferencia significativa con la simvastatina en monoterapia (a pesar de que sí se detecta una reducción del 12% a expensas de los by-pass). Por último, la mortalidad total es igual en los dos grupos.

AP al día [ ] Comentario (4) El aspecto que ha resultado más polémico de este estudio ha sido la observación de un incremento en el número de tumores malignos y en la mortalidad por esta causa detectada en el grupo intervención y que ha provocado su publicación anticipada por parte del New England. Dado que este efecto no se ha detectado en un amplio metaanálisis sobre la eficacia de las estatinas en el que se incluían > personas, no parece que pueda atribuirse a la reducción del colesterol.

AP al día [ ] Comentario (5) Al mismo tiempo se ha publicado un análisis de los casos de cáncer que se han registrado en otros dos estudios en los que se comparaba la combinación ezetimiba-estatinas con las estatinas solas. En el análisis global de los 3 ensayos no se detecta un incremento significativo de la incidencia de cáncer (risk ratio, 0,96; P=0,61), pero sí un incremento de la mortalidad por esta causa que roza la significación estadística (P=0,07). A pesar de que los autores atribuyen esta asociación al azar, es prudente esperar los resultados de otros estudios en marcha antes de incorporar la ezetimiba como un fármaco de primera línea en el tratamiento de la hipercolesterolemia.