Epidemiología, diagnóstico precoz y factores de riesgo IV Reunión Nacional de Avances en Cáncer de Próstata Guadalajara 15 Noviembre 2007 Hospital Universitario 12 de Octubre Madrid Cáncer de Próstata: Epidemiología, diagnóstico precoz y factores de riesgo En primer lugar quisiera agradecer a los organizadores, especialmente al Prof. Zuluaga su amabilidad al invitarme a participar en estas Jornadas, aquí en esta entrañable Facultad que durante años fue también mi casa. Dr. A. Rguez Antolín Urología H.U. 12 de Octubre. Madrid

Área 11-Sur II 785 Km2 (10% C.A.M.) 650.000 Htes

Pacientes sometidos a Bx. próstata Área XI de Madrid: Pacientes sometidos a Bx. próstata 1135 517 Durante ese año, casi 1000 pacientes fueron sometidos a biopsia prostática. Podemos observar el fuerte incremento en la demanda de biopsia que refleja una tendencia generalizada que sin duda va a acentuarse.

¿Qué corte de PSAt utilizan? ¿Cuántas biopsias realizan? ¿Ajustan al tamaño glandular? ¿Algún nomograma?

757 sujetos consecutivos con PSA: 4-10 Modelo Validación El cálculo muestral determinó un reclutamiento de 557 pacientes para la elaboración del modelo que fue validado en 200 pacientes posteriormente incidentes. 557 200

Modelos Predictivos R.L. PSA PSAL/T VOL. Próstata VOL. G.I. dPSA dPSA-G.I. T.R. EDAD R.L. La variables objeto de analisis multivariante fueron: PSA….etc La construcción del modelo final se elaboró mediante un modelo de regresión logística.

% 757 Sujetos con PSA: 4-10 SEM CP La proporción de cáncer de próstata en los 757 sujetos fue del 25.5 %

Como suelo ser habitual en muestras de suficiente tamaño la mayoría de las variables mostraban significación estadística. En nuestro caso así sucedió en todas excepto en el caso del PSA en el que no la alcanzó

ng/ml p = 0,063 6,9 6,5 6,9 Someramente veremos el comportamiento univariante de 3 de las variables principales. Observamos en este gráfico como las medianas de PSA son prácticamente iguales en caso de cancer y no cancer. (556) (201)

% p = 0,000 15,95 12,8 A diferencia del PSA obtenemos para el cociente PSA libre un moderado buen comportamiento. Como vemos solo algo mas de un cuartil quedan solapados los casos de cáncer y no cáncer (556) (201)

El área bajo curva obtenido con este modelo alcanza un 0 El área bajo curva obtenido con este modelo alcanza un 0.746 frente a un 0.599 para el PSA total.

CP: Probabilidad (f) de % psal El cálculo de probabilidad de cáncer basado en el cociente PSAL nos arroja un valor de 38% para el paciente con un cociente inferior a 10 y del 13% para el corte de 20 que es utilizado frecuentemente para indicar biopsia. A destacar un preocupante 10 y 7 % de cáncer en valores considerados como normales. % psal

CP: Probabilidad (f) de T.R. OR: 7.44 SEM CP La presencia de un tacto rectal con algún grado de anormalidad fue un fuerte predictor de cáncer, así la probabilidad de cancer prostático en caso de tacto rectal positivo es de un 55 % frente a un 19% en sujetos son TR normal.

CP: Probabilidad (f) de Vol. próstata Sujetos con TR (-) n = 629 SEM CP Cuando analizamos la influencia del volumen prostático en la probabilidad de diagnosticar cáncer en sujetos con TR (-) observamos como es más del doble en próstatas de menos de 40 cc que en la mayores de 40 cc

A U C Sujetos con TR (-) n = 629 El análisis mediante curva ROC diferenciado volúmenes prostáticos mayores y menores de 40 cc nos muestra diferencias muy importantes entre ambos grupos, excepto para la variable edad

Coef. SE p OR IC El ajuste entre variables se realiza mediante análisis multivariante. Como observamos excepto el PSA todas las variables analizadas presentan significación estadística independiente, destacando un odd ratio para el TR de mas de 7. El modelo predictivo final se construyó atendiendo a los valores de significación estadística por un lado y a consideraciones clínicas por otro; así el PSA por no significación, El TR fue excluido por cuanto en nuestra experiencia presenta un fuerte valor predictivo por lo que al margen del esto de variables la biopsia no debe ser cuestionada en cualquier caso de TR (+). En cuanto al volumen prostático aunque como hemos visto condiciona la probabilidad de encontrarnos con un cancer, la necesidad de realizar una ecografía limita considerablemente su papel al menos en la indicación inicial de biopsia. Por todas esta razones, finalmente el modelo queda reducido a las variables cociente PSAL y edad.

Coef. SE p OR IC

Reducción de < 14.4 % de bx. innecesarias Por tanto inferior en 4 puntos a la obtenida en la elaboración del modelo. Reducción de < 14.4 % de bx. innecesarias

Modelo por el que se indica biopsia de próstata en el rango de PSA: 4-10 ng. T.R. (-) ? Edad % PSAL La aplicación simplificada del modelo exige la elaboración de nomogramas. La que actualmente seguimos en el H. 12 de Octubre es la que figura en esta matriz, de fácil aplicación en donde se establecen 4 grupos etarios a los que se asigna el cociente de PSAL por debajo del cual debe indicarse la biopsia.

En el intervalo 4-10 el PSA no es predictor de CP Posible sesgo de muestreo biopsia en próstatas vol > 40 cc Potencial reducción de biopsias innecesarias, discreta (< 15%) Debo confesar que tras concluir el presente estudio nos encontramos con mas interrogantes que respuestas cuyas causas ya han sido esbozadas y son fundamentalmente: 1 2 3

¿Qué limite inferior debe adoptarse ? Placebo Group of Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) 2.950 sujetos con PSA < 4 ng/ml; seguimiento 7 años; T.R. (-) ¿Qué limite inferior debe adoptarse ? Si existe un sesgo de muestreo en próstatas vol > 40 cc, que estrategia de biopsia es la correcta ? Tasa de detección global : 15.2 % Thompson IM.Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or = 4 ng per milliliter. N. England J Med, 2004

Nomograma de Viena ? Djavan, 2005

Análisis de prevalencia C.P. en población referida y PSA 2.5 - 4 Hospital Universitario 12 de Octubre Madrid Análisis de prevalencia C.P. en población referida y PSA 2.5 - 4 Muestreo biópsico mas eficiente en función del volumen prostático

Z..T. <40 cc 12 bx 40-60 cc 14 bx >60 cc 16 bx 5 cc de Mepivacaína 1% x 2 A nivel de los ángulos vesículoprostáticos Z..T. <40 cc 12 bx 40-60 cc 14 bx >60 cc 16 bx

FACTORES DE RIESGO ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN Edad Raza Historia familiar Testosterona Dieta Vitaminas y suplementos nutricionales Estilo de vida Fármacos Infección Inflamación Sdr. Metabólico . ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN

Factores de patogénesis tumoral Daño celular Estrés oxidativo Inflamación crónica Nelson 2003, 2007 Klein 2006

INFLAMACIÓN CRÓNICA

American Cancer Society 2006 Infecciones y cáncer 17.8% de todos los cánceres 1.9 millones de casos Agente Cáncer H. Pylori Gástrico (63%) HPV Cervical, anal, genital (100%) HBV, HCV Hepático (86%) HHV-8 Kaposi (100%) EBV Linfoma Burkitt HIV KS, linfoma, cervical HTLV-1 Leucemia cél. T Esquistosomas Vejiga Tremátodo hepático Conducto biliar American Cancer Society 2006

¿Es el cáncer de próstata una enfermedad infecciosa? Datos epidemiológicos Riesgo aumentado de cáncer de próstata con Prostatitis OR 1.44 Dennis et al, 2002 T. Vaginales OR 1.43 Sutcliffe 2006 HHV8 OR 4.67 Hoffman 2004 ETS OR 1.44 Dennis 2002

Infección y riesgo de Cáncer de Próstata Flint Men’s Health Study Factor OR Prostatitis 4.9 1 ETS 1.9 >1 ETS 2.0 Parejas sexuales (<5 vs >25) 2.8 Afroamericanos 40-79 a.129 casos & 703 controles Ajustado por edad, ingresos, PSA, tabaco… Sarma, J Urol 2006

Actuando sobre la inflamación y la oxidación NSAID (- Cox 2) Selenio (Se) Vitamina E Licopenos Actuando en la fase hormonal -5 alfa reductasa Nelson 2007. Curr Urol

Antiinflamatorios no esteroideos EL futuro de la prevención con AINES es por ahora problemático dados los problemas de seguridad Papel de la inflamación crónica en diversos tumores La expresión de COX-2 está aumentada en el CP Metaanálisis: Reducción riesgo CP 10% con aspirina (OR 0,9-0,82-0,99) Mahmud BJ of Cancer 2004 El Estudio ViP de prevención de CP con Rofecoxib (Vioxx) que reclutaba 15000 varones con PSA elevado y bx negativa fue cancelado por la evidencia de incremento de mortalidad cardiovascular (x2) Bresalier N Engl J Med 2005

¿Estatinas y prevención de cáncer de próstata? Base datos: 22.536 varones 5.058 uso de estatinas Incidencia: 2.8% con estatinas 4.7% sin estatinas Mayor descenso en T3 Mayor efecto en Gleason 5-6 Disminución PSA y aumento %L/T No efectos con otros fcos. hipolipemiantes

Estatinas Grupo de riesgo Riesgo (ratio) Cualquier CP 1.09 CP avanzado Cualquier uso Uso < 5 años Uso > 5 años 0.51 0.60 0.26 Health Professionals Follow-up Study, N= 34.989 Platz et al, JNCI:1819-25,2006

Sdr. Metabólico e HTA son más frecuentes en pacientes con CP

Antioxidantes. Selenio Sólo varones con niveles bajos de Se son candidatos apropiados para este suplemento Hasta resultados del SELECT no evidencia suficiente para su recomendación clínica Evidencia experimental (efecto antitumoral) Evidencias epidemiológicas 7/8 estudios prospectivos han demostrado reducción riesgo CP 2 estudios randomizados muestran efecto beneficioso NUTRICIONAL PREVENTION OF CANCER TRIAL (BJU 2003) 1312 p randomizados a plac y 200 microg de Se 7.5 años HR: 0.48 Mayor efecto si PSA < 4 ng/ml Ojo: el end-point principal era la reducción de tumores de piel

Antioxidantes. Vitamina E Un metaanálisis demuestra aumento riesgo CV con >400UI /día Al igual que el Se no se modifica el PSA No evidencia aún suficiente para recomendar su uso ni en CP ni en otros tumores (estudio HOPE) Posiblemente implique tomarlo de por vida es el suplemento más popular (15-17% población) efectos antitumorales “in vitro” Estudios observacionales epidemiológicos dispares La mayor evidencia la aporta el estudio ATBC ATBC Randomizado alfa-tocoferol y Betacaroteno 29133 fumadores durante 6 años 32% reducción incidencia y 41% en mortalidad Los efectos disminuyen con el tiempo Ojo: El objetivo principal del estudio era la reducción ca. pulmón

Otros agentes. Licopenos Estudios celulares “ in vitro”, modelos animales y estudios epidemiológicos observacionales demuestran efecto con reducción de incidencia entre el 35-40% Giovanuicci J Nutr 2005, Etminan Cancer Epid Biomarker 2004 Sólo 2 estudios prospectivos previo a prostatectomía radical Kukuc 2002, Bowen 2002 NO hay estudios prospectivos controlados La salsa de tomate parece ser la forma más efectiva

Otros agentes nutricionales. Soja Estudios in vitro, in vivo y sobre todo estudios epidemiológicos - La dieta asiática multiplica por 10 el contenido de soja a la dieta occidental Estudio de los Adventistas 7º día (reducción 70%) Evidencia clínica limitada y equívoca NO hay estudios con suplementos de soja en humanos Nivel de evidencia III

Muchas gracias…..