ENSAYOS CLINICOS EN LA ARGENTINA - AÑO 2003 ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA MÉDICA Director Nacional: Dr. Manuel Limeres Coord.Comisión E.Clínicos Drs.Martín Seoane y Patricia Saidón

Comisión Asesora y Evaluadora de Ensayos Clínicos Disposición 1138/95 Reuniones fijas todos los lunes de cada semana - Actas A) Integrantes de la A.N.M.A.T. Dra. I. Bignone Farmacóloga Dra. E. Pearson Abogada Dr. R. Bolaños Farmacólogo Dr. G. Pesce Farmacólogo Dra. D. Bulgach Farmacéutica Dra. C. Saidman Internista Dr. M. De Marco Oncólogo Dra. P. Saidón Neuróloga Dr. J. De Riz Cardiólogo Dr. M. Seoane Sanitarista/Cardíólogo Lic. A. Perez Biologa B) Comisiones Asesoras Honorarias en las áreas: - Oncología - Drogas Antiretrovirales - Terapia Génica, Celular y Recombinantes - Drogas cardiovasculares C) Inspectores-auditores de Ensayos Clínicos: 4 profesionales contratados

ESTRUCTURA DEL ÁREA DE ENSAYOS CLÍNICOS COMISIÓN EVALUADORA DE ENSAYOS CLÍNICOS -SERVICIO DE ENSAYOS CLÍNICOS- Sección Evaluación de Farmacología Preclínica Sección Evaluación Fases de Farmacología Clínica Sección Inspecciones Sección Evaluaciòn de Toxicidad en Ensayos Clìnicos Base de datos A.N.M.A.T.- ARGENTINA

Régimen de Buenas Prácticas de Investigación en Estudios de Farmacología Clínica - Good Clinical Practices- (DISP. 5330/97 -ANMAT-ARGENTINA) Texto ordenado–Ambito aplicación -Plazos ANEXO I Cuerpo principal Título I- Cap. I y II: Principios Generales, Ambito de Aplicación, Alcances Título II: Obligaciones e Incumplimientos Cap. II a V -Requerimientos y Documentos Cap. VI a XIII ANEXO II Definición de Términos (Glosario) ANEXO III Inspecciones de la Autoridad Sanitaria Planilla de Inspección de Estudios de Farmacología Clínica Conclusión Firma de participantes: Investigadores –Inspectores–Monitores–Patrocinante. ANEXO IV Guía de trámites – ECLIN 1.0.1

ENSAYOS OBSERVACIONALES O EPIDEMIOLOGICOS DESCRIPTIVOS,OBSERVACIONALES,METAANALISIS ANALITICOS PROSPECTIVOS o de COHORTE RETROSPECTIVOS o de CASO Y CONTROL TRANSVERSALES O DE CORTE PRACTICA MED.ESPECIALIZADA, USO OFF LABEL, ENS.PILOTO No necesitan autorización de ANMAT Necesitan autorización Comité de Docencia e Investigación del Centro Medico Cuando corresponda deben firmar: Consentimiento Informado del paciente aprobado por Comité de Etica de Investigación Biomédica

ENSAYOS CLÍNICOS- DISP. 5330/97 FASE 0 – ESTUDIOS PRECLINICOS NO REQUIEREN AUTORIZACION NI COMUNICACIÓN. FASES I, II, III, TER.GENICA, BIODIS.- ESTUDIOS CLINICOS TODOS REQUIEREN AUTORIZACION ANMAT

Ensayos Fase IV Disp.5330/97 con Autorización obligatoria ANMAT -Nueva Indicación terapéutica. -Nueva Posología. -Biodisponibilidad, Bioequivalencia -Incid. específica efectos adversos. -Subpoblaciones de riesgo especial.

-Abiertos controlados contra otra/s droga activa ya aprobada. Ensayos Fase IV-Disp. 5330/97 Sólo Comunican a ANMAT,con aprob.Comité Etica: ( SIN ARANCEL) -Abiertos controlados contra otra/s droga activa ya aprobada. -Abiertos de dos formas farmacéuticas aprobadas. -Estudios Farmacoeconómicos. -Estudio de parámetros bioquímicos con drogas aprobadas.

DOCUMENTACION QUE SE CONTROLA EN PRESENTACION DE ENSAYOS CLINICOS Solicitud y formulario ECLIN. Protocolo en español (resumen) e Historia Clínica (CRF). Consentimiento del Investigador: En español, original o fotocopia autenticada. Consentimiento Informado para el paciente:  En español, lenguaje llano  Cumplimiento Declaración de Helsinki  Gastos del estudio a cargo de sponsor  Responsabilidad del sponsor en complicaciones y efectos adversos de la medicación  Incluir firma del paciente, investigador y un testigo. Si incluyen menores de 21 años debe constar firma del padre o tutor Facultad de retirarse del ensayo Comité de Etica Independiente: aprobación en original y firma de mayoría de sus integrantes. Autorización del Comité Docencia e Investigación del Centro (IRB).

PLAZO MÁXIMO 90 DÍAS HÁBILES PRESENTACION DE PROTOCOLO, ARANCEL Y PLAZOS DE APROBACION DE UN ENSAYO CLINICO INGRESO POR MESA DE ENTRADAS ANMAT: ECLIN + ABONA ARANCEL ($ 4000 o 1500) (Lunes a Viernes de 10.00 - 13.00 y de 14.00 - 16.00 hs) EVALUACION DE MEDICAMENTOS COMISION DE ENSAYOS CLINICOS NO HAY OBJECIONES OBJECIONES DIR. ASUNTOS JURÍDICOS SUSPENSIÓN DE PLAZOS APROBACIÓN POR RESPUESTA DEL INVEST. PRINCIPAL O PATROCINANTE DIREC. NAC. ANMAT COMISION ENS. CLÍNICOS DIR. ASUNTOS JURÍDICOS APROB. O DENEGACION POR DIRECCION NACIONAL PLAZO MÁXIMO 90 DÍAS HÁBILES

PLAZOS DE APROBACION DE UN ENSAYO CLINICO FALTA DE RESOLUCION DE A.N.M.A.T. Superados los 90 días, el investigador o sponsor solicita “pronto despacho” La Dirección Nacional debe responder en un plazo de 10 días. No puede iniciarse sin Disp. autorizante.

CAUSAS MAS FRECUENTES DE DENEGACION O DEMORA EN LA AUTORIZACION DE PROTOCOLOS -Documentación incompleta de investigadores o centros médicos. -Falta de traducción al español de los protocolos. -Comité de Etica de incorrecta composición. -Consentimiento Informado inadecuado sin mención de ciertas garantías individuales. Especial mención a responsabilidad del sponsor en efectos adversos y su tratamiento. -No mención de la gratuidad del tratamiento para el paciente. -Datos preclínicos poco confiables. -Abandono del expediente por el sponsor o investigador. -Particularidades con Psicotrópicos (ley 19303, Dec.4589/71,etc)

INGRESO AL PAIS DE CANTIDADES RAZONABLES DE MEDICAMENTOS NUEVOS Y DE PLACEBOS PARA INVESTIGACIONES PERMITIDO Autorización basada en el Art. 2º del Dec. 150/92 y Res. Ministerial conjunta 748/92 – Art. 1º Inc. A. DISPOSICIÓN 5330/97 (GCP) Establece en Anexo I – Título I – Cap. I: “ se debe autorizar como un articulo de la Disp. Aprobatoria del Ensayo Clínico y deben abonar arancel ANMAT ($ 51.70) y Aduaneros (Res. A.N.A. 2674/97) “. La autorización puede incluir equipos médicos, kits, etc. Si omitió autorizar ingreso de medicamentos debe pedirse por trámite separado. Importación adicional de medicamentos o placebo, cambio de lugar de envío de muestras biológicas o amendments al protocolo. No requieren autorización de Dirección de ANMAT. Se autorizan por nota del Dto. Evaluación de Medicamentos (ANMAT 3436/98 Fast Track).

Contempla cuatro situaciones: DISPOSICIÓN A.N.M.A.T 3436/98 (T.O. 3112/00) FAST TRACK PARA ENSAYOS CLINICOS EN EJECUCION Contempla cuatro situaciones: a) Modificaciones del protocolo basadas en evidencias internacionales b) Importación adicional de medicamentos, placebos,equipos o descartables para un ensayo c) Exportación adicional de plasma o materiales biológicos para analizar fuera del país d) Incorporación o desvinculación de nuevos Centros Asistenciales o Investigadores No necesita Disposición de Dirección Nacional ANMAT y no tiene arancel. Aprobación en tres dias habiles por nota de Comisión de Ensayos Clínicos (3 firmas).Agregar siempre c/solicitud del sponsor copia Disp.aprobatoria Protocolo

LEY 19.549 REGLAMENTACION DE LOS PROCEDIMIENTOS ADMINISTRATIVOS DECRETO Nº 1.759 (3/04/72)-T. O. DECRETO Nº 1.833 (17/9/91)

ARANCELES ANMAT (RES. MIN.SALUD 3480/91 Y MODIF.) 1-AUTORIZACION NUEVAS ESP.MEDICINALES, ART.3 Y 4 DEC.150/92, YA REGISTRADAS EN PAISES ANEXO I $ 1000 2-AUTORIZACION NUEVA ESP.MEDICINALES, ART.5 $ 3000 3-NUEVA FORMA FARMACEUTICA, NUEVA CONCENTRAC. $ 414,30 4-MODIFICACION ENVASE,EXCIPIENTES,NOMBRE,COND.DE VENTA, ORIGEN DE IMPORTACION,ROTULO, PROSPECTO $ 259,10 5-CAMBIO TITULARIDAD, TRANSFERENCIA, COMERCIALIZAD$ 518,20 6-CAMBIO TITULARIDAD NO COMERCIALIZADO $ 1500 7-APROBACION DE PUBLICIDAD (SOLO VENTA LIBRE) $ 259,10 8-PERMISO IMPORTACION DE MEDICAMENTOS $ 51,70 9-REINSCRIPCION PRODUCTOS NO COMERCIALIZADOS $ 1200 10- ENSAYOS FARMACOLOGIA CLINICA O TECNOLOGIA MED. $ 4000 11- ENSAYOS CLINICOS BIODISP/ BIOEQUIVALENCIA $ 1500

ALGUNOS ASPECTOS DE ENSAYOS CLINICOS CON MEDICAMENTOS SIST ALGUNOS ASPECTOS DE ENSAYOS CLINICOS CON MEDICAMENTOS SIST.NERVIOSO Y PSICOTROPICOS 1-Disp.5330/97, Título III, Cap.13: De los estudios clínicos con Psicofármacos 2-Declaración jurada de Direc.Técnico del sponsor con lote de medicamento a utilizar y listado de médicos 3- Declaración jurada de Médicos sobre distribución y empleo en pacientes del psicotrópico 4-Sponsor debe informar cada tres meses aANMAT sobre marcha del estudio 5-CRO tienen problemas para importar y exportar medicam. 6- Recordar Ley 19303 (Psicotropicos) y modif. Ley 19678, Dec.4589/71. Ley 23737, Disp.ANMAT 4855/96 y ulteriores s/ Listado de Anexos I,II,III y IV de medic. psicotrópicos.Ley 17818(Estupef.) y Ley20771. Res.MBS 494/80 (mues.gratis)

ENSAYOS CLINICOS:PROTOCOLOS APROBADOS ENTRE 1994 Y 2003 A.N.M.A.T.- ARGENTINA 1244 ENSAYOS hasta 23/10/03

ENSAYOS CLINICOS SEGÚN EL DISEÑO DEL PROTOCOLO (1994-2003) A.N.M.A.T.- ARGENTINA 1244 ENSAYOS

ENSAYOS CLINICOS SEGÚN FASES DE INVESTIGACION (1994-2003) A.N.M.A.T.- ARGENTINA 1244 ENSAYOS

ENSAYOS CLINICOS SEGÚN PATROCINANTE (1994-2003) A.N.M.A.T.- ARGENTINA 1244 ENSAYOS

LOS MAYORES PATROCINANTES DE ENSAYOS CLINICOS (1994-2003) A.N.M.A.T.- ARGENTINA 1244 ENSAYOS

ENSAYOS CLINICOS SEGÚN GRUPO ANATOMICO/TERAPEUTICO (1994-2003) A.N.M.A.T.- ARGENTINA 1244 ENSAYOS

ENSAYOS CLINICOS CARDIOVASCULARES SEGÚN ACTIVIDAD TERAPEUTICA (1994-03) A.N.M.A.T.- ARGENTINA 221 ENSAYOS

INSPECCIONES A CENTROS MEDICOS POR ENSAYOS CLINICOS (1997-2003) A.N.M.A.T.- ARGENTINA 240 INSPECCIONES (hasta 30/09/03)

RESULTADO DE INSPECCIONES EN ENSAYOS CLINICOS (1997-2003) A.N.M.A.T.- ARGENTINA 227 INSPECCIONES

ANMAT - ARGENTINA Muestra de 187 Ensayos consecutivos PROTOCOLOS DE ENSAYOS CLINICOS SEGÚN RESULTADO DE EVALUACION POR LA COMISION DE ENSAYOS CLINICOS (1994 - 2003) (a los 90 días) ANMAT - ARGENTINA Muestra de 187 Ensayos consecutivos desde fecha presentación ANMAT

TIEMPOS DE EVALUACION DE PROTOCOLOS CLINICOS EN ANMAT a) TIEMPO MEDIO DE EVALUACION DE PROTOCOLOS EN COMISION ASESORA Y EVALUADORA DE ENS.CLIN.: 79.3DIAS ± DSt 84.5 b) TIEMPO MEDIO DE EVALUACION DE PROTOCOLOS EN DIRECCION ASUNTOS JURIDICOS: 18.5 DIAS ± DSt 14.7 c) TIEMPO MEDIO TOTAL DE EVALUACION DE PROTOCOLOS HASTA OTORGAMIENTO DE DISP.AUTORIZANTE ANMAT: 111.8 DIAS ± DSt 91.3 MUESTRA DE 123 PROTOCOLOS SUCESIVOS, 2o.SEMESTRE2002 HASTA 30-06-03 ANMAT - ARGENTINA DR.MARTIN SEOANE

PROTOCOLOS APROBADOS DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA AÑOS 1994-2003 ANMAT - ARGENTINA- 88 protocols - No incluye Aprob.resultados

PROTOCOLOS SEGÚN PATROCINANTE DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA AÑOS 1994-2003 ANMAT - ARGENTINA 88 protocolos

ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA CON EXIGENCIA ANMAT AÑOS 2001-2003 COMISION DE BIOEQUIVALENCIA : Coordinador Dr.H.De Leone - Integrantes: Drs.M.Seoane, R.Bolaños, R.Rothlin, A.Ahuad, I.Bignone, M.R.Vera, A.Alonso, A.Estrin J.Fernandez,A.Rey, I.Ercolano, A.Larrinagaa.

PROTOCOLOS PRESENTADOS BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA AÑOS 2001 al 15/10/2003 ANMAT - ARGENTINA 81 ENSAYOS

PROTOCOLOS APROBADOS DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA AÑOS 2001-2003 ANMAT - ARGENTINA- 46 protocolos-No incluye Aprob.Resultados

PROTOCOLOS TERMINADOS CON RESULTADOS A APROBAR DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA (AÑOS 2001 al 15/10/2003) ANMAT- ARGENTINA 53 FARMACOS CON RESULTADOS PRESENTADOS

INSPECCIONES PREVIAS A CENTROS MEDICOS PARA ENSAYOS CLINICOS DE BIOEQUIVALENCIA (2002 al 15/10/03) ANMAT - ARGENTINA 12 INSPECCIONES: 3 HOSP.PUBLICOS, 1 HOSP. COMUNIDAD, 8 SANAT.PRIVADOS

PROTOCOLOS SEGÚN DISEÑO BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA - AÑOS 2001-2003 ANMAT - ARGENTINA 46 PROTOCOLOS

PROTOCOLOS SEGÚN PATROCINANTE DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA AÑOS 2001-2003 ANMAT - ARGENTINA 46 ensayos

PROTOCOLOS DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA SEGÚN FASES DE INVESTIGACION MEDICA AÑOS 2001-2003 ANMAT - ARGENTINA 46 ensayos

PROTOCOLOS DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA SEGÚN GRUPO ANATOMICO/TERAPEUTICO AÑOS 2001-2003 ANMAT - ARGENTINA 46 ensayos

PROTOCOLOS DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA SEGÚN CENTROS DE INVESTIGACION MEDICA AÑOS 2001-2003 ANMAT - ARGENTINA- 46 ensayos - No incluye Aprob.resultados