Papel de las quimioquinas... Reclutan células inflamatorias y promueven el crecimiento tumoral en forma autócrina Las activas serían CXC (CXCL1, 2, 3 y 8) Las CXC (C-Glu-Leu-Arg-C o ELR + ) son proangiogénicas. Ej. CXCL12-CXCR4. Mecanismo: células estromáticas liberan CXCL12 que promueve la síntesis de VEGF-A en células endoteliales y aumenta en ellas la expresión del CXCR4. CXCL12 promueve también la metástasis, pues un aumento en el órgano blanco (pulmón, higado médula ósea, ganglios linfáticos) sería quimiatractante de células tumorales que expresan CXCR4.

Balance de citoquinas y quimioquinas que regulan el crecimiento neoplásico Tumores que producen pocas citoquinas o no las producen o citoquinas antiinflamatorias= crecimiento restringido por poca respuesta inflamatoria y poca neovascularización. Tumores con citoquinas proinflamatorias abundantes= potenciación de la angiogénesis y crecimiento del tumor. Tumores muy infiltrados de monocitos/neutrófilos puede estar asociado con citotoxicidad, angiostasis y regresión del tumor.

Mps inflamatorios y daño en el ADN de células en proliferación Modelo Convencional Los macrófagos, neutrófilos y linfocitos inflamatatorios generan especies reactivas de oxígeno, nitrógeno y productos de peroxidación lipídica (malonaldehído, 4-hidroxi-2- nonenal) rotura de las hebras de ADN, mutaciones oncogénicas, cambios en la transcripción, supresión de las vías genómicas de reparación. Refutación: los sistemas antioxidantes endógenos (GSH, catalasa, SOD, GSH peroxidasa) son suficientementes par minimizar el riesgo de cáncer por inflamación crónica. Collins AR. Oxidative DNA damage, antioxidants, and cancer. Bioessays 1999;21:238–46.

Modelo de Inactivación epigenética Existen 2 procesos complementarios: i)nucleófilos  daño ADN ii)daños en centinelas genómicos  ej. Factor de transcripción de p53. Encaja con i)inducción ii) promoción Cél wtp53 tienen en estado estacionario  [p53] por regulación post traduccional. Después del daño genómico disminuye la degadación de p53 y se acumula como un homotetrámero que transactiva genes que arrestan el ciclo celular (p21), reparan el daño del ADN y autorregulan su degradación o propagan la apoptosis (BAX). Cél mutp53: i) Clase I o “contacto”: retienen la conformación de wtp53 pero residuos distintos en la zona de unión al ADN ii) Clase II o “conformacional”:alteración en residuos que alteran la conformación.

Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Mantovani A, Sozzani S, Locati M, Allavena P, Sica A Trends Immunol 2002 Nov 23: Abstract Mononuclear phagocytes are versatile cells that can express different functional programs in response to microenvironmental signals. Fully polarized M1 and M2 (or alternatively activated) macrophages are the extremes of a continuum of functional states. Macrophages that infiltrate tumor tissues are driven by tumor-derived and T cell-derived cytokines to acquire a polarized M2 phenotype. These functionally polarized cells, and similarly oriented or immature dendritic cells present in tumors, have a key role in subversion of adaptive immunity and in inflammatory circuits that promote tumor growth and progression. Mantovani ASozzani SLocati MAllavena PSica A NOS2 Arginasa Th1 IFNg, TNFa IL-1 Th2 IL-4 IL-10 GM-CSF IL-13

Cómo se “educan” los macrófagos en el ambiente tumoral.... En presencia de GM-CSF/IL-4 se diferencian en células dendríticas inmaduras que migran al entorno inflamado, capturan Ag. Maduran y migran a los ganglios linfáticos para estimular a los linfoc.T. En presencia de IL-6 y CSF-1 provenientes de cel. tumorales, se diferencian en macrófagos. Los macrófagos asociados al tumor (TAM) se diferencian por acción de quimioquinas MCP. Pueden cumplir un rol dual: -lisis de células tumorales por acción de IL-2, IFN e IL-12 -promover el crecimiento tumoral liberando factores de crecimiento, quimioquinas, proteasas y también la angiogénesis