La Medicina Personalizada Juan J Gomez-Reino Jefe de Servicio de Reumatologia Profesor Titular de Medicina Hospital Clínico Universitario Universidad de Santiago de Compostela

El proyecto genoma 1993 – 2003 secuenciacion de todo el genoma carrera de Celera contra NIH Los retos: registrar los genes Descubrir su función Analizar las interacciones Estudiar las relaciones

La primera lectura del genoma humano costó >80 millones €… ¿Porque estamos dispuestos a pagar tanto dinero?

Las diferencias en el genoma de todos ellos es <0.1%

La antigua genética Se refería a enfermedades que: Había un cromosoma extra o faltaba un cromosoma o una parte del cromosoma Sindrome de Down, Sindrome de Turner, Sindrome del cri-du-chat Habia una mutación en un único gen Fibrosis quistica, Sindrome de Marfan, fenilcetonuria

La antigua genética Investigacion tradicional Realizada a traves de una hipotesis Se sospecha que un gen pude participar en una enfermedad Se analiza su funcion en los tejidos relevantes “Primero se hace una hipotesis y despues se mide” Hipotesis Verificacion Intuición

La antigua genética Esta enfermedades Importantes a nivel personal y familiar pero… Son muy raras La genética juega un papel minimo en el tratamiento El cuidado fundamental es el consejo genético

9 de las 10 causas mas importantes de muerte en USA tienen un componente génetico 1. Enfermedades cardiacas 2. Cancer 3. Accidentes cardiovasculares cerebrales 4. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 5. Accidentes 6. Gripe y neumonias 7. Diabetes 8. Suicidio 9. Enfermedades renales 10. Enfermedades hepáticas

No solo el genoma determina la salud Enfermedad de Huntington Esquizofrenia Genes Ambiente Artritis Reumatoide Niveles de HDL 0% 20% 40% 60% 80% 100%

No solo un gen determina la salud a1, b1, c1 Gene 1 a5, b5, c5 a2, b2, c2 Gen 2 Gen 5 a3, b3, c3 a4, b4, c4 Gen 4 Gen 3 Ambiente

Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad) Artritis Reumatoide Sinovitis Genes a, b, c….Mecanismo A Genes d, e, f….Mecanismo B Genes g, h, i….Mecanismo C

Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad) Artritis Reumatoide GENES Respuesta a los medicamentos Remision o curación Comorbilidad

Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad) Artritis Reumatoide Sinovitis Genes a, b, c….Mecanismo A Genes d, e, f….Mecanismo B Genes g, h, i….Mecanismo C

¿Que es un gen? Un trozo de DNA que regula la producción de RNA RNA(s) Proteina(s) GENE Transcripción / traslación FUNCION (es) regulador codificante espaciador

1 Gen -> 1 o mas funciones RNA(s) Proteína(s) de 2 a 5 DNA Transcripción / translación expresión génica GEN 2-5 FUNCIONES 30 000 genes? ~ 150 000 funciones Adaptada de UNIFR Rusconi 2002

El gen(OMA) y otros miembros de la saga de las 'omicas' TCACCATGCGTTTTAGAACAGGTACGGATCAAAAGTACCTA Genomica estructural Genomica Funcional (transcriptomica) Genomica Funcional (Proteomica) glicomica? metabolomica lipidomica Funcionomica mas ??? Morfonomica UNIFR Rusconi 2002

Organismo -> mas de 105 funciones controladas por unos 30 000 genes 2 mm 0.2mm 0.02mm 0.001mm DNA RNA Proteina UNIFR Rusconi 2002

Los genes y las enfermedades Estudiar el genoma (30 000) e investigar su asociación con la enfermedad Estudiar la expresión de los genes en los tejidos enfermos

La contribución de la genómica/proteómica al estudio de la artritis reumatoide GENOMICA FUNCIONAL TRANSCRIPT. PROTEOMA FUNCIÓN GENOMICA ESTRUCTURAL GENOMA FARMACOGENOMICA APLICACIÓN CLINICA DESARROLLO DE MEDICAMENTOS

Investigación en genómica gran capacidad de analisis Investigación generada por los datos, sin sesgos, “Primero medir, luego hacer la hipotesis” Datos Analisis Hypotesis IMPOSIBLE (demasiados datos) Decenas de miles de genes

Investigación en genómica Gran capacidad de screening Gran capacidad de analisis Hipotesis generada por inteligencia artificial Datos Hipotesis Interpretacion

El desarrollo de las nuevos medicamentos Una de las utilidades de la genómica Descubrimiento genes relevantes Genoma 30,000 Genes Descubrimiento medicamento diana Screening medicamento Desarrollo medicamento seleccion preclinica Mil millones$ 10 años Ensayo clinico Fase I Fase II Fase III Fase IV medicamento Diferentes genes diferentes medicamentos: Selección del medicamento

Las diferencias en la producción de un mismo fenotipo (enfermedad) Artritis Reumatoide GENES Respuesta a los medicamentos Remision o curación Comorbilidad

La farmacologia variante efectos adversos (farmacocinetica) efecto terapeutico (farmacodinamia) Efectos variante dosis bueno aceptable inaceptable

La farmacocinética o que hace mi cuerpo con el medicamento La farmacodinamia o que hace el medicamento con mi cuerpo

farmacocinetica farmacodinamia

Acontecimientos adversos en pacientes tratados con medicamentos Estimación en pacientes ingresados (1994): Serios: 6.7% (2.2 millones) Fatales: 0.3% (106,000) (Lazarou et al. JAMA 1998) De los 27 medicamentos citados en la mayoría de los estudios que se refieren a acontecimientos adversos: 59% estan metabolizados por un enzima con una variante allelica que metaboliza lentamente (Phillips et al. JAMA 2001)

Las diferencias en la producción de la respuesta a los medicamentos variante efectos adversos efecto terapeutico (eficacia) Efectos variante dosis bueno aceptable inaceptable

Farmacogenomica El uso de la secuenciación de DNA para predecir la respuesta a un medicamento Personalizar los medicamentos Producir menos acontecimientos adversos

Farmacogenética y Farmacogenómica Definiciones sencillas Variaciones individuales en el metabolismo y distribucion de un medicamento controlado por los genes Farmacogenómica Farmacogenetica + variación individual en la respuesta a un medicamento “El estudio de los factores genicos que determinan la eficacia y la toxicidad de un medicamento”

La farmacogenómica precedera al uso de la genómica en otros campos de la medicina La relación entre el genotipo y el fenotipo es facil de detectar. La variación genética es con frecuencia causada por un solo gen o un numero limitado de genes bien estudiados. Enzimas que metabolizan los medicamentos Dianas terapéuticas Los encimas que metabolizan los medicamentos son mas variables que los otros genes. La experimentación es posible. La toxicidad puede tener implicaciones medico-legales.

Incentivos económicos para la farmacogenómica Industria farmaceutica Farmacogenomica => segmentación del mercado, pero: Ensayos clínicos mas faciles de realizar. Se podran recuperar algunos medicamentos. La industria relacionada con el diagnóstico médico Desarrollo de nuevos tests Los sistemas de salud Aumento del coste eficacia: Disminución de la toxicidad Aumento de la eficacia Menor uso de medicamentos

Lo que permitirá la farmacogenómica Medicamentos individualizados basados en su eficacia y seguridad segun genotipo Reutilizacion de medicamentos rechazados por sus efectos adversos Nuevos medicamentos para los diferentes subtipos de enfermedades

Preocupaciones éticas sobre Farmacogenomica y “Medicina individualizada” Generara mas medicamentos huerfanos y genotipos huerfanos Los medicamentos se dirigiran la los genotipos mas frecuentes Los medicamentos se dirigiran a las enfermedades mas faciles de tratar. Los medicamentos se dirigiran los los genotipos mas adinerados Intimidad genética Estratificacion de las poblaciones por su genotipo Discrimación contra individuos y discrimacion contra grupos

Un modelo de medicina individualizada Información individual Genoma Transcriptoma Proteoma Metaboloma Historia clinica Kit del experto Analisis en tiempo real El paciente visita al medico Mejor diagnostico y tratamiento