Fisiología del Sistema Nervioso 2011 Clase Teórica LTP Fisiología del Sistema Nervioso 2011

…puede admitirse como cosa muy verosímil que el ejercicio mental sucita en las regiones cerebrales más solicitadas un mayor desarrollo del aparato protoplasmático y del sistema de colaterales nerviosas. De está suerte las asociaciones ya establecidas entre ciertos grupos de células se vigorizarían notablemente por medio de la múltiplicación de las ramitas terminales de los apéndices protoplasmáticos y de las colaterales nerviosas; pero además, gracias á la neoformación de colaterales y de explansiones protoplásmicas, podrían establecerse conexciones intercelulares completamente nuevas… Santiago Ramón y Cajal, 1894.

…When an axon of cell A is near enough to excite cell B repeatedly or persistently takes part in firing it, some growth process or metabolic change takes place in one or both cells such as A´s efficiency, as one of the cells firing B, is increased…. Donald O. Hebb, The organization of Behavior 1949. Entonces llega la LTP para poner a todo el mundo contento. Bliss y Lømo (1973).

Propiedades de la LTP “clásica” Asociatividad Especificidad Cooperatividad Especificidad de inputs, asociatividad y cooperatividad y persistencia. La asociatividad y cooperatividad originalmente se plantearon de manera algo laxa pero actualmente muchas de estas caracteristicas ya se definieron…..paper svoboda alguno de LTP y ondas de calcio. Preguntas sobre electrofisiologia….que pasa si registro en whole cell una neuronas y la estimulo a 100 hz por un segundo??? Ehhhhhh canten putooooo

La LTP en el Hipocampo depende de la activación del receptor de glutamato tipo NMDA El bloqueo del receptor de NMDA bloquea la LTP Como se demuestra. KO de LTP de CA1 no tiene LTP (Tonewaga 1996)

El receptor de NMDA actúa como un detector de coincidencia Transmisión sináptica basal La LTP requiere simultáneamente la activación presináptica y postsináptica Durante la despolarización

Mecanismos moleculares inducción de LTP NMDAr AMPAr Antes LTP AMPAr Cambia la relación entre la respuesta AMPA y la respuesta NMDA Después LTP Liao et al 1995

La activación de CAMKII es fundamental para la inducción de la LTP La inducción de LTP fosforila CAMKII NMDAr AMPAr P P CAMKII P CAMKII fosforila a los receptores AMPA Barria et al 1998

Hipótesis de especificidad de subunidades Los receptores AMPA se conforman como tetrámeros En el hipocampo adulto se conforman como heterómeros GluR2-GluR3 ó GluR2-GluR1 Huganir 2004

Una estrategia experimental: electrophysiological tagging Receptores endógenos +40mV +40mV GluR1 GluR2 -60mV -60mV Heterómeros Homómeros I (pA) Vm (mV) GluR3 GluR2 Receptores Mutantes GluR1 GluR1 GluR2 GluR2

GluR2/2 entran a las sinapsis constitutivamente Expresión acoplada de receptores AMPA y GFP Shi 2000

GluR1 no entra a la sinapsis constitutivamente Expresión acoplada de receptores AMPA y GFP Hayashi 2001

GluR 1 entra a las sinapsis por la inducción de LTP Hayashi 2001

Receptores Quiméricos GluR1 GluR1 GluR2-c terminal GluR2 GluR2 GluR1-c terminal Shi 2000

Shi 2000

El cuadro completo SLOT Huganir 2004

Cambios estructurales

LTP induce crecimiento de espinas dendríticas

Relación entre plasticidad estructural y sináptica Lúmen vesicular (bajo pH) Estrategia: GFP sensible a pH (SEP) Espacio extracelular (pH fisiológico) Citoplasma

Relación entre plasticidad estructural y sináptica GluR1 no se inserta basalmente en la espina GluR1 se inserta en la espina dendrítica luego de la LTP La cola c-terminal de GluR1 es suficiente para que se produzca el agrandamiento de la espina

Como se inserta?

¿Esto pasa in vivo?

ASICs y plasticidad sináptica en amygdala Plantéamiento problemas y experimentos a futuro Copyright ©2008 Society for Neuroscience

Fear conditioning induce inserción de GluR1 Rumpel et al 2005

La inserción de GluR1 se produce en neuronas activadas Matsuo y Mayford 2008

Entonces Activación del receptor de NMDA Fosforilación de CAMKII inducida por el calcio que entra a través del NMDAr Fosforilación de la cola citoplasmática del GluR1 El GluR1 fosforilado interactúa con proteínas del “slot” y se ancla en la postsinapsis

Existen múltiples formas de LTP LTP Hebbiana: activación simultánea de la células pre y postsináptica (CA1, Cortico-corticales, Amygdala) LTP no-Hebbiana: puramente presináptica (CA3, talamo-corticales, cortico-estriatales) LTP anti-Hebbiana: requiere que la célula postsináptica no se active (interneuronas)

El LTP de las Mossy fibers es pre-sináptico y no depende de receptores NMDA

Fig. 3. Anti-Hebbian LTP occurs in interneurons with rectifying AMPARs in the feedback circuit. Anti-Hebbian LTP occurs in interneurons with rectifying AMPARs in the feedback circuit. (A) High-frequency stimulation (HFS) paired with hyperpolarization evoked LTP in 25 out of 31 interneurons in the oriens/alveus [NMDARs blocked with 100 μM d,l-2-amino-5-phosphonovalerate (APV)]. Insets: Averaged EPSPs before and after LTP induction, and membrane potential during pairing, in one interneuron. Data are shown as the mean ± SEM. (B) Repatched interneurons recorded in whole-cell voltage-clamp mode revealed strongly rectifying synaptic AMPARs (rectification index < 0.3). Gray and open symbols show cells that did and did not exhibit LTP, respectively. Insets: Averaged EPSCs at –60 and +60 mV in one cell that showed anti-Hebbian LTP. (C) O-LM cells were the commonest identified interneuron type exhibiting anti-Hebbian LTP (left: schematic, with dendritic and axonal arborizations for one cell shown in red and blue, respectively). Three fast spiking perisomatic-projecting neurons were also identified, including a basket cell (right). Scale bar: 200 μm. Firing patterns in response to current injection (Ic) are shown below. (D) Typical layer- and pathway-specific properties of EPSCs in experiments where NMDARs were not blocked (n, number of repatched interneurons). Interneurons were recorded in the stratum radiatum (1), stratum pyramidale (2), and stratum oriens/alveus (3). (E) Success rates for eliciting Hebbian or anti-Hebbian LTP at synapses made by axons illustrated in (D). (F) Anti-Hebbian LTP requires activation of AMPA/kainate receptors. HFS stimulation of one pathway (filled symbols) was paired with hyperpolarization in NBQX (5 μM) (inset). After wash-out, EPSPs in both pathways recovered at the same rate. Inset: Averaged EPSPs before pairing (blue) and after recovery (red) in the two pathways in one experiment. Data are shown as the mean ± SEM. K P Lamsa et al. Science 2007;315:1262-1266 Published by AAAS

Otros procesos plásticos sinápticos LTP por si sólo lleva a una saturación del sistema Fenomenos antagónicos: LTD, despotenciación Fenomenos homeostaticos: synaptic scaling