ASPECTOS DERMATO-COSMETICOS ACM / EE Camilo Mojica Rivadeneira. MD OG Salud Integral de La Mujer Fundación Cardioinfantil Bogotá Colombia

2 AGENDA Aspectos demográficos del acné ACM, una progestina especial en anticoncepción hormonal oral ACM / EE una asociación con actividad biológica antiandrogénica Evidencia clínica con ACM/EE, actividad antiandrogénica

3 Epidemiología del acné años (40 Millones) años (3.2 Millones) años (1.2 Millones) Número de Americanos con acné

4 Prevalencia de acné entre adolescentes y adultos jóvenes Acné (85%) Consultan al médico Prevalencia (12–24 años) No Acné (15%) No (80%) Sí (20%) Epidemiología Niemeier V., et al. Dermatology. 1998;196:

5 Impacto psicológico del acné en adolescentes Consecuencias en el desarrollo de personalidad Impacto psicológico significativo en el 15% de los adolescentes Cicatrices de acné son factor de riesgo de suicido en hombres Disminución de posibilidades laborales en la vida adulta Clin Exp Dermatol. 1990; 15:

6 Localizaciones Es más común en la cara, cuello, tórax, espalda parte alta de extremidades Empeora con el ciclo menstrual en el 70% de las mujeres

7 Tipos de lesiones  Comedones  Nódulos  Pápulas  Quistes  Cicatrices  Pústulas

ACM una progestina especial en anticoncepción hormonal oral

9 PROGESTINAS Progesterona Natural Progesterona Natural Testosterona Espironolactona Retroprogesterona Medrogestona 17 alfa-hidroxi -progesterona 17 alfa-hidroxi -progesterona 17 alfa-hidroxinor -progesterona 17 alfa-hidroxinor -progesterona 19 nor-progesterona Didrogesterona Pregnanos A. Clormadinona A. Ciproterona A.Medroxiprogesterona A. Megestrol A. Clormadinona A. Ciproterona A.Medroxiprogesterona A. Megestrol Nor-pregnanos Gestoronona Normegestrol Gestoronona Normegestrol Nor-pregnanos Demegestona Promegestona Trimegestona Nesterona Demegestona Promegestona Trimegestona Nesterona 19-nor- testosterona 19-nor- testosterona Estranos Gonanos Noretisterona A. Noretisterona Linestrenol Etinodiol- Noretinodrel Noretisterona A. Noretisterona Linestrenol Etinodiol- Noretinodrel Levonorgestrel Desogestrel Gestodeno Norgestimato-Dienogest Levonorgestrel Desogestrel Gestodeno Norgestimato-Dienogest Drospirenona Síntesis y clasificación de las progestinas Schindler A., et al. Maturitas. 2003; 46S1: S7-S16.

10 Afinidad por diferentes receptores K-DSG GTD NGT LNG DPN ACP ACM CBGSHBGRMCRGCRERARP Progestina Schindler A., et al. Maturitas. 2003; 46S1: S7-S16.

11 R.P. R.E. R.A. R.G. R.M. + + _ +/_ ACM y los diferentes receptores _

12 Actividad biológica AMC K-DSG GTD NGT LNG DPN ACP ACM GCAADGADGEAEAGNPGProgestina Schindler A., et al. Maturitas. 2003; 46S1: S7-S16.

13 ACM / EE una asociación con actividad biológica antiandrogénica Único ACO con la asociación EE/ACM

14 Propiedades antiandrógenicas de ACM/EE receptor 5 alfa reductasa T T T T T T T T T T T nucleo SHBG Inhibición Competitiva Bloquea reducción ACM T DHT

15 Niveles de SHBG EE/CMA EE/LNG nmol/l Línea basal Ciclo 4 Ciclo 7 Ciclo 12 Ciclo ,5 77,45 228,5 77, ,95 EE/CMA Incremento de casi el doble los niveles en plasma EE/LNG Leve disminución de niveles en plasma Worret I., et al. Pharmacology & Treatment. 2001; 203:

16 Testosterona libre Durante el tratamiento con Belara (6 ciclos)

Evidencia clínica con ACM/EE, actividad antiandrogénica

18 Zahradnik* HP., et al. Contraception 1998;57: Efficacy and safety of the new antiandrogenic oral contraceptive Belara® *Departamento de obstetricia y ginecología II Universidad-Hospital de Freiburg Alemania

19 Nivel de evidencia:IV Grado de recomendación: B

20 Objetivo Evaluar la eficacia anticonceptiva y seguridad a largo plazo de 30 µg EE + 2 mg de ACM Influencia en acné y seborrea como signos clínicos de androgenización Comparadores 30 µg EE + 2 mg de ACM Diseño Multicéntrico Abierto, no controlado n=1.655 mujeres ≤ 24 ciclos

21 Acetato de clormadinona ACM/EE Eficacia en acné Mejoría 62% todos los tipos de acné al 6 to ciclo Mejoría 70% en acné del tronco al 6 to ciclo Seborrea CuradoMejorado Acné % 62% 44.4% 17.6% 62% 70% 8% (Estudio a largo plazo por 24 meses en 1655 usuarias) Efectividad Zahradnik H., Efficacy and Safety of the New Antiandrogenic Oral Contraceptive (BELARA).Contraception. 1988; 57:

22 Acetato de clormadinona ACM/EE Eficacia en seborrea 68% mejoría 58% curadas Primer año de tto. Seborrea CuradoMejorado Acné % 62% 44.4% 17.6% 62% 70% 8% (Estudio a largo plazo por 24 meses en 1655 usuarias) Efectividad Zahradnik,H.Efficacy and Safety of the New Antiandrogenic Oral Contraceptive( BELARA).Contraception. 1988;57:

23 Conclusiones 1.Eficacia demostrada por índice de Pearl 2.Tolerabilidad que mejora con su uso 3.Actividad antiandrogénica

24 Schramm* G., et al. Contraception 2003;67: A 12-month evaluation of the CMA- containing oral contraceptive Belara®: efficacy, tolerability and anti-androgenic properties *Grunenthal GmbH, Aachen Alemania

25 Nivel de evidencia: IV Grado de recomendación: B

26 Objetivo Investigar la eficacia anticonceptiva y tolerabilidad de 30 µg EE + 2 mg de ACM en la práctica diaria ambulatoria Influencia en acné y seborrea como signos clínicos de androgenización Comparadores 30 µg EE + 2 mg de ACM Diseño Post-mercadeo (Alemania) n= ciclos

27 Resultados tolerabilidad Basal (n=2620) Grasoso/muy grasoso Levemente grasoso Normal Seco Sin detalles (%) Después de 12 ciclos de consumo de ACM/EE mujeres Peso Pierde 1-2kg Sin cambios Aumenta 1-2kg Aumenta >2kg No evaluado Pierde >2kg % mujeres (n = 672) (n = 1184) (n = 622) (n = 124) Edad 39

28 Conclusiones Demostró en estudio observacional Eficacia anticonceptiva por Indice de Pearl Tolerabilidad adecuada Beneficio adicional en piel y cabello

29 Worret* I., et al. Dermatology 2001;203:38-44 Acne resolution rates: results of a single-blind randomized, controlled, parallel phase III trial with EE/CMA and EE/LNG * Departamento de Dermatología Universidad-Hospital Munich, Alemania

30 Nivel de evidencia:II Grado de recomendación: B

31 Objetivo Evaluar la eficacia de EE/ACM en el tratamiento de acné papulopustular leve a moderado en comparación con EE/Levonorgestrel Comparadores 30 µg EE + 2 mg de ACM 0.03 mg EE mg de Levonorgestrel Diseño n=199 Simple enmascarado (investigador) Aleatorizado Multicéntrico

32 Resultados Número de pápulas/pústulasNúmero de comedones Resolución completa 16.5% EE/ACM vs 4.3% EE/LNG EE/LNG EE/ACM A Ciclo 4 Ciclo 7Ciclo 10 Ciclo 12 Admisión Promedio de número de papulas/pustulas EE/LNG EE/ACM B Promedio de número de comedones Ciclo 4 Ciclo 7Ciclo10 Ciclo 12 Admisión

33 Conclusiones EE/ACM Tratamiento efectivo para mujeres con leve a moderado acné papulopustular Propiedades antiandrogénicas favorables

NIT Latinoamericano acetato de clormadinona / etinilestradiol

35 Valorar la respuesta de la mujer Latinoamericana a la combinación ACM / EE en cuanto a: Efectividad contraceptiva Efectos en piel y cabello Incidencia en el peso corporal Estabilidad del ciclo menstrual Tolerabilidad y seguridad Objetivos

36 Diseño: Estudio multicéntrico, observacional, prospectivo y descriptivo Período del estudio: 12/2003 – 10/2004 Población: 3,029 mujeres Latinoamericanas Ciclos de exposición: 15,630 ciclos Diseño del estudio

37 Países participantes País Número de Pacientes % México Colombia Chile Ecuador Total:3.029 pacientes

38 Antes Después Piel antes y después de 6 ciclos de toma continua Mojica C., et al. Evaluación de Belara. Un nuevo anticonceptivo oral combinado experiencia en Latinoamérica. In Press N= 1109 % % % %

39 AntesDespués Mojica C., et al. Evaluación de Belara. Un nuevo anticonceptivo oral combinado experiencia en Latinoamérica. In Press N=816 Cabello antes y después de 6 ciclos de toma continua

PreexistenteDesaparecióSe redujoNo cambióEmpeoró Acné antes y después de 6 ciclos de toma continua % 88% Mejoría Mojica C., et al. Evaluación de Belara. Un nuevo anticonceptivo oral combinado experiencia en Latinoamérica. In Press N = 1.378

AntesDespués Cambios de peso kg N=2.993 N=2.558 Mojica C., et al. Evaluación de Belara. Un nuevo anticonceptivo oral combinado experiencia en Latinoamérica. In Press 2005.

42 Línea basalDespués de 12 ciclos Después de 12 ciclos el peso promedio cambio de 61.8 kg a 62.1 kg % Cambios del peso Schramm G., et al. Contraception. 2003;67:

43 Primer estudio de la evidencia Latinoamericana con la respuesta la combinación ACM/EE ACM/EE Medicamento seguro y con pocos efectos secundarios Ofrece efectividad anticonceptiva Genera confianza tanto a las usuarias como a los médicos Se constituye como una excelente alternativa anticonceptiva con beneficios adicionales para el manejo de acné, seborrea, piel grasosa, trastornos del ciclo No afecta el peso corporal de manera significativa Alternativa segura para la mujer Latinoamericana

44 Investigation of the benefits of Belara ® in patients with acne-prone skin and interest in oral contraception Prof. Martina Kerscher Press Conference Endocrine Disorders and female Contraception 12 th World Congress of Gynaecological Endocrinology March 3, 2006; Florence, Italy

45 Belara Study Criterios de inclusión Consentimiento informado Pacientes mujeres (Piel tipo I - IV) edad Sin embarazo No fumadoras Piel propensa a acné facial IMC < 30 (IMC = Peso (kg) Talla (cm 2 )

46 Embarazo, lactancia. Fumadoras, alcoholismo. Contracepción hormonal 3 meses previos Antibióticos dentro de las 4 semanas previas Medicación tópica en la piel (e.g. antibióticos, retinoides) Terapia para el acné Amenorrea Belara Study Criterios de exclusión

47 Pacientes grupo I: Edad entre n= 15 grupo II: Edad entre n = patients treated and evaluated

48 0 = no lesion 1 = lesions 2 = lesions 3 = lesions Lesiones típicas de acné Puntaje Seborrea 0 = normal 1 = weak 2 = medium 3 = strong

49 Suma de puntajes Sumatoria total = suma de puntajes individuales para lesiones de piel (comedones, papulas, pustulas) y seborrea

50 Criterio de inclusión - sumatoria total - Entre > 6 y < 18

51 Tamaño del poro 0 = normal 1 = ligeramente dilatado 2 = significativamente dilatado 3 = Fuertemente dilatados

52 Evaluación no-invasiva de la fisiología de la piel Producción de sebo Grosor de la piel y densidad. Hidratación de la piel Pérdida Transdermica de Agua (TEWL) pH de la superficie de la piel.

53 Fisiología de la piel : Sebometría Determinación fotométrica de lípidos en la superficie de la piel. normal µg/cm 2 seborrheica > 200 µg/cm 2 Nordstrom et al 1986

54 Fisiología de la piel : Visioscan (SELS) Evaluación de la estructura de la superficie de la piel usando cámara UVA y análisis digital. Tronnier 1997

55 Visioscan (Sebufix) Evaluación bi-dimensional de la actividad de las glándulas sebáseas mediante Cámara UVA y cinta Sebufix ® Tiempo de medición : 30 sec unidades: µm² Pierard-Franchimont und Pierard 2002

56 Ultrasonido de Alta Frecuencia (I) Generación de un barrido ultrasonográfico de la piel a través de alta frecuencia de ultrasonido 22 MHz DUB 20, Taberna pro medicum Cuantificación del “grosor de la piel“ y “densidad de la piel“ Kerscher et al 1990

57 Determinación mediante Corneometría Medición de la capacitancia de la piel. Señal dependiente de la hidratación del estrato córneo. unidades: arbitrario Hidratación de la piel

58 Transepidermal water loss (TEWL) Determinación de la difusión transdérmica de agua (by Tewameter) pH de la superficie de la piel Determinación electroquímica con pH-Mómetro

59 Diseño del estudio Consent informado Exam gin. V1 Screening Lesiones piel V2 Eval V3 Eval V4 Eval V5 cierre exam. gin Período de medicación 6 ciclos 3 ciclos

60 Belara Study - Estadísticas - Criterio primario de eficacia : Puntaje clínico (sum score) Parámetros secundarios de eficacia: Fisiología de la piel

61 Belara Study RESULTADOS

62 Belara Study - Seguridad / Tolerabilidad - Muy buena No eventos severos relacionados con el medicamento. 85% de las usuarias refirieron mejoría buena y muy buena de las lesiones de la piel.

63 Score comedones 2 = 000 = 00 afte r 2 = 05 before left rirgh t

64 Score Papules 2 = 52 = 4 after 4 = 15 before leftright

65 Score seborrhea 0 = normal after 3 = strong before leftright

66 Clinical score - Sum score - p <

67 Puntaje Tamaño del Poro 1 = Levemente dilatado Después 2 = significativamente dilatado Antes izqder

68 Results - Skin thickness / skin density - overall slight decrease, no edemas, no uptake of water in dermis,(p ≤ 0.05) no changes in water content of dermis no „swelling“

69 Análisis del sebo Disminución significativa en los valores del sebumeter (p≤0,05) en el area frontal. Disminución significativa de los valores del sebufix (p≤0,05) en las mejillas

70 Hidratación Significativo incremento de la hidratación de la piel en región malar y frente.(p≤0,001) Corneometría

71 TEWL Disminución significativa del TEWL en la frente (p≤0,001) Disminución significativa del TEWL en las mejillas (p≤0,01) Evaporimetría

72 pH de la superfice de la piel Sin cambios significativos en el pH de la superficie de la piel. pH-Metry

73 Conclusion (I) Reduction of sebum production through CG6025 in patients with acne prone skin Area-dependent differences in response to drug

74 Conclusion (II) Changes in ultrasound assessment might be due to reduction of in glands No evidence for changes of water content of the connective tissue in ultrasound assessement

75 Conclusion (III) improvement of skin barrier function eventually due to decrease of pore size or through direct effects of EG6025

76 ACM derivado de la progesterona natural Efectividad anticonceptiva demostrada (actividad antigonadotrófica) Seguridad metabólica demostrada (cinética especial) Libre de actividad antimineralocorticoide Una combinación especial en anticoncepción hormonal oral

77 Beneficios adicionales en belleza, mejorando la piel y el cabello (actividad antiandrogénica) Ciclos más estables, seguridad endometrial (actividad progestagénica) Mantiene realmente estable el peso corporal sin efecto rebote (actividad antiandrogénica) No afecta la libido Una combinación especial en anticoncepción hormonal oral