Enfermedades genéticas de herencia mendeliana: la distrofia miotónica y la fibrosis quística J. Molano Unidad de Genética Molecular Servicio de Bioquímica

Las enfermedades genéticas de herencia mendeliana son las causadas por mutaciones en un único gen

Tipos de herencia mendeliana Autosómica dominante Autosómica recesiva Ligada al cromosoma X

Distrofia miotónica: La distrofia muscular de causa genética más frecuente en el adulto

Distrofia miotónica: Herencia mendeliana autosómica dominante Enfermedad monogénica Afecta por igual a ambos sexos La mutación en uno de los alelos causa la enfermedad La descendencia de un individuo afecto tiene una probabilidad 1/2 de estar afectada Prevalencia: 1 en 7000

Herencia mendeliana autosómica dominante 25% Padres Gametos Hijos Madre Padre 50%

Distrofia miotónica: Herencia autosómica dominante I II III

Alteraciones sistémicas en la distrofia miotónica

Formas clínicas en la distrofia miotónica Mínima: Cataratas Clásica: Debilidad progresiva, miotonía, debut en la edad adulta Infantil: Retraso en el desarrollo, debilidad muscular, miotonía, etc. Congénita: Retraso motor, hipotonia, retraso mental, distress respiratorio neonatal,etc.

Expansión de ADN en la distrofia miotónica 5’3’ Exón 13Exón14Exón 15 ADN ARN GGGAAUCUGCUGCUGCUGCUGGGGGGGAUACAAG Alteración en distrofia miotónica: 5’ GGGAAUGGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCU GCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCU GCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCU GCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCUGCU GCUGCUGCUGGGGGGAUACAAG 3’

Tamaño de la expansión (Kb) Edad debut (Harley et al. Am J Hum Genet 1993)

Fenómeno de anticipación Los síntomas, dentro de una misma familia afectada, son mas precoces y graves en los pacientes de generaciones más jóvenes

Expansión en los padres (Kb) Expansión en los hijos(Kb) (Harley et al. Am J Hum Genet 1993)

Formas clínicas en la distrofia miotónica Mínima: Cataratas Clásica: Debilidad progresiva, miotonía, debut en la edad adulta Congénita: Retraso motor, hipotonia, retraso mental, distress respiratorio neonatal,etc. I II 60 rep cataratas 80 rep cataratas 300 rep miotonia 600 rep Miotonia arritmias 500 rep miotonia 500 rep miotonia 900 rep Miotonia arritmias 2000 rep Hipotonia severa, DMC

Diagnóstico molecular de distrofia miotónica en el Hospital Universitario La Paz ( ) 836 pacientes (y familiares) 404 positivos 210 mujeres 194 hombres 432 negativos 260 mujeres 172 hombres

N= 109

n= 57

n= 52

Mecanismos patogénicos en DM1 1. Haploinsuficiencia 2. Alteración de la expresión de genes vecinos 3. Efecto tóxico de las repeticiones CUG acumuladas en el núcleo celular

DMWDDMPKSIX5 Cataratas Miopatía miotónica Arritmia cardiaca ? CUG>100 CTGn RNA

Comparación clínica de la DM1 Y de la DM2

Los genes DMPK (asociado a DM1) y ZNF9 (asociado a DM2) no tienen nada en común excepto la expansión del DNA asociada a la aparición de distrofia miotónica EnfermedadGen (locus)RepeticionesExpansión DM1DMPK(19q13)CTG50- >3000 DM2ZNF9(3q21)CCTG

Mecanismos patogénicos en DM1 Efecto tóxico de las repeticiones CUG acumuladas en el núcleo celular

hnRNA.CLCN1 mRNA CLCN1 hnRNA.IR mRNA IR hnRNA.TNNT2 mRNA TNNT2 Mbln Núcleo Citoplasma X X X DNA expandido RNA-(CUG) 500

Genética Molecular de la Fibrosis Quística

Herencia mendeliana autosómica recesiva 25% Padres Gametos Descendientes Madre Padre 25%

Herencia autosómica recesiva

Fibrosis quística 1.Herencia Autosómica recesiva(AR) 2.Gen alterado: CFTR 3.Prevalencia: 1/ /25 portadores 5.Es la enfermedad letal AR más frecuente en la raza caucásica 6.Manifestaciones clínicas: Obstrucción crónica de vías respiratorias Infecciones respiratorias recurrentes Insuficiencia pancreática Infertilidad masculina Hepatopatía crónica, diabetes mellitus

Manifestaciones Clínicas de la FQ

Patogenia de la FQ

Relación entre Mutaciones de FQ y Clínica IProducción disminuida o nula G542X 3905insT 621+1G> T Insuf.pancreática IIMaduración defectuosa  I-507  F508 N1303K Insuf.pancreática IIIRegulación alterada G551D G1244E G1349D Insuf.pancreática IVConducción anómala R117H R334W R347P Sufic.pancreática Clase Defecto MutaciónFormaclínica

Diagnóstico genético directo N F508del N N Fibrosis quística

Diagnóstico genético directo N G542X NF508del G542X F508del NN Fibrosis quística

F508del N NG542X F508del G542X F508del G542X N I II

Mutaciones en CFTR que se analizan en el Laboratorio de Genética Molecular del Hospital La Paz: 394delTT G85E 621+1G>T R117H 1078delT R347P R334W E60X 711+5G>A G>A R1162X 3659delC KbC>T 2143delT A455E 2183AA>G 2184delA CFTRdel2,3 (21kb) 711+1G->T >G G->A I148T 3199del G->A F508del I507del G542X G>A G551D R553X R560T Q552X W1282X S1251N 3905insT, N1303K

Cystic fibrosis mutation database http: // /