Estudios Experimentales: Ensayos Clínicos Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. ¡Sálvese quien pueda...! “...Se propone un ensayo clínico controlado, con asignación aleatoria (randomized controlled clinical trial), de fase 4 y de tipo entrecruzado (cross-over design), con el método del doble ciego (double blinded) y siguiendo el principio de intención de tratar (intention to treat principle)...” Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Estudios Experimentales Tienen como objetivo: Demostrar y cuantificar la eficacia e inocuidad de un nuevo procedimiento. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Estudios Experimentales Los procedimientos pueden ser: Preventivos (vacunas, programas de educación sanitaria). Diagnósticos (tests). Terapéuticos (medicamento, intervención quirúrgica). Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Estudios Experimentales En los estudios experimentales es el investigador quien decide el status de exposición de los participantes. Esto los diferencia de los estudios observacionales en los que es la historia natural de cada participante la que determina su status de exposición. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Estudios Experimentales En ellos se compara la eficacia e inocuidad del nuevo procedimiento, que se aplica al llamado Grupo de Estudio, con el procedimiento antiguo, un placebo o nada, que se aplica al llamado Grupo Control. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Estudios Experimentales Si el Grupo de Estudio y el Grupo Control son dos áreas geográficas, y por lo tanto, no hay una asignación individual de los participantes a los grupos, se habla de Estudios Comunitarios. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Estudios Comunitarios Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Estudios Experimentales Si la asignación de los participantes al Grupo de Estudio y al Grupo Control es individual se habla de Ensayos Clínicos. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Ensayos clínicos Grupo de Estudio Grupo Control Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Ambroise Paré (1510-1590) El gran cirujano que hizo el primer ensayo clínico controlado en la Historia de la Medicina. Comparó dos tratamientos de las heridas de guerra. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Ambroise Paré (1510-1590) Al grupo de estudio les aplicó en las heridas un ungüento con huevos, trementina y agua de rosas. Al grupo control se las cauterizó con aceite hirviendo (tratamiento estándar). Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Ensayo clínico Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Ensayo clínico controlado Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Ensayo clínico controlado con asignación aleatoria Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Fase preclínica Todo fármaco que se va a ensayar con seres humanos ha tenido que pasar previamente por una serie de pruebas realizadas in vitro (en el laboratorio) e in vivo (con animales). Sólo si estos experimentos han confirmado la seguridad y eficacia de la molécula se empieza el resto de las fases. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Fase I En los Ensayos Clínicos de Fase I el objetivo es la determinación en seres humanos de la eficacia, inocuidad, dosis óptima del fármaco y farmacocinética. Se lleva a cabo en un número reducido de voluntarios sanos (alrededor de 20 personas). Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Fase II El fármaco se emplea con personas que padecen la enfermedad para la que está destinada el medicamento. Una vez constituido un grupo de entre 60 y 100 pacientes se les administra el medicamento ensayado para determinar la eficacia, inocuidad, dosis óptima del fármaco y farmacocinética. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Fase III El nuevo procedimiento se compara con el tratamiento estándar, un placebo o con nada. Son ensayos clínicos controlados y, por lo general, ensayos clínicos controlados con asignación aleatoria. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Fase IV También llamados “De Vigilancia Post-Marketing”. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Fase IV Objetivos: Detección de efectos adversos poco frecuentes, los cuáles pueden no haberse evidenciado en una muestra relativamente pequeña de participantes como los de Fase III. Nuevas aplicaciones del fármaco. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Diseño paralelo y entrecruzado. Se habla de Diseño Paralelo cuando en un Ensayo Clínico Controlado con Asignación Aleatoria los participantes del Grupo de Estudio son distintos a los del Grupo Control (son poblaciones independientes). Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Diseño paralelo y entrecruzado. Se habla de Diseño Entrecruzado cuando en un Ensayo Clínico Controlado con Asignación Aleatoria los participantes del Grupo de Estudio son los mismos a los del Grupo Control (aunque en distinto momento). Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Diseño paralelo Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Ensayo clínico controlado con asignación aleatoria simple Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Ensayo clínico controlado con asignación aleatoria estratificada Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Ensayo clínico controlado con asignación aleatoria factorial Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Diseño entrecruzado Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Ensayo clínico controlado con asignación aleatoria entrecruzada (“Cross-Over”) Asignación Aleatoria Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Requisitos de un diseño entrecruzado. La enfermedad debe ser de larga duración, con periodos sintomático y de remisión (leucemia). La enfermedad debe ser grave (isquemia cardiaca). Los efectos del procedimiento deben ser rápidos y de corta duración, o bien debe haber un periodo de “lavado” (“washout period”). Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

DIAGRAMA DE UN ENSAYO CLÍNICO Población Diana Población Experimental Criterios de Elegibilidad Participantes no adecuados Consentimiento Informado Rechazos POBLACIÓN DE ESTUDIO Asignación Aleatoria Grupo de estudio Grupo Control Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Sesgos Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Sesgo de selección La autoselección (“sesgo del voluntario”) o la selección consciente/inconsciente por parte de los investigadores puede falsear los resultados. Solución: Los procedimientos que evitan los voluntarios y los que impiden el direccionamiento voluntario de los participantes antes de la asignación aleatoria. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Sesgo de confusión En los participantes puede haber variables de confusión, conocidas o desconocidas, que pueden distorsionar los resultados. La asignación aleatoria las distribuye homogéneamente en el grupo de estudio y el grupo control. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Asignación aleatoria simple: Tirar una moneda al aire. No se utiliza porque no se puede comprobar que la asignación ha sido correcta ya que no es reproducible. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Asignación aleatoria simple: Tabla de números aleatorios Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Asignación aleatoria por bloques. Garantiza que en el Grupo de Estudio y el Grupo Control haya el mismo número de participantes: EECC. ECEC. ECCE. CCEE. CECE. CEEC. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Asignación aleatoria Una vez hecha la asignación aleatoria, una manera sencilla de valorar su validez es comparar las características básicas (“base-line”) de los participantes del Grupo de estudio y del Grupo Control. Si las diferencias no son notables es que la asignación aleatoria fue correcta. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Sesgo de sugestión. La aplicación de un procedimiento puede tener efectos psicológicos en los pacientes y/o en los investigadores que pueden sobrevalorar su eficacia real. Para evitarlo se emplean las técnicas de enmascaramiento, en las que los pacientes y/o los investigadores desconocen el status de exposición al procedimiento. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Técnicas de enmascaramiento Único ciego. Doble ciego. Triple ciego. Cuádruple ciego. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Ensayo clínico controlado con asignación aleatoria de doble ciego Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Sesgo de adhesión (“compliance”) La adhesión (seguimiento, cumplimiento) del protocolo puede ser distinto en el Grupo de Estudio y en el Grupo Control. Si sólo se analizan los resultados de los que completan el tratamiento se puede sobrevalorar o subestimar la eficacia del procedimiento del Grupo de Estudio. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Principio de “Intención de Tratar” Para evitar el Sesgo de Adhesión se utiliza el Principio de Intención de Tratar (“Intention to Treat”): Se incluyen en el análisis a todos los que se asignaron inicialmente a cada grupo, hayan completado o no el tratamiento en ese grupo. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Estudio Mixto sobre Estenosis Bilateral de las Carótidas. Resultados en los pacientes que completaron el tratamiento. Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Estudio Mixto sobre Estenosis Bilateral de las Carótidas. Resultados en todos los pacientes (“Intention to Treat”). Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.