Aspectos clínicos de los Síndromes de Mama y Ovario Hereditarios Dra. Gemma Llort Unidad de Consejo Genético y Prevención del Cáncer ICO Badalona

CAUSAS DE SUSCEPTIBILIDAD HEREDITARIA AL CÁNCER DE MAMA Esporádico Familiar Hereditario 75-80% 5-10% 15-20%

POLIGÉNICA GENES DE BAJA PENETRANCIA

CAUSAS DE SUSCEPTIBILIDAD HEREDITARIA AL CÁNCER DE OVARIO HEREDITARIO BRCA1 BRCA2 Otros genes MMR (MSH1, MLH2) 2% 2-10% 20% 70% Esporádico 90% Hereditario 10%

Penetrancia de los genes BRCA1 y BRCA2 Factores propios del diseño del estudio Heterogeneidad alélica Factores modificadores Genéticos y/o Ambientales (ej. Diferentes tasas de ooforectomía…)

NEOPLASIAS ASOCIADAS A BRCA1 Riesgos asociados Lifetime risc 70 a. CM: 65% (95 CI 44-78%) RR 15 (20-29; 50-70) RR 32 (30-49) CM Contralateral: 40% a 10 a. Ovarian cancer: 39% (95 CI 18-54%) Trompas de Falopio Primario peritoneal RR 68 (40-49) RR 50 (30-40;60-69) RR 39 (50-60) Posible incremento riesgo de otroas neoplasias: endometrio, cervix, pancreas, prostata (RR 1,8-2) (Antoniou et al, Am J Hum Genet 2003)

NEOPLASIAS ASOCIADAS A BRCA2 Riesgos asociados Lifetime risc 70 a. CM: 45% (95 CI 31-56%) RR 16-19 (20-39) RR 10 (40-70) CM Contralateral: 40% a 10 a. CM varón: 5-10% Ovarian cancer: 11% (95 CI 2,4-19%) Trompas de Falopio Primario peritoneal RR 19 (50-59) RR 6-8 (40-49;60-69) RR 1 (20-40) Posible incremento riesgo de otroas neoplasias: prostata (RR 7); pancreas (3.5); Melanoma, laringe, gástrico. (Antoniou et al, Am J Hum Genet 2003)

25% de la mortalidad tras CM Estadio I será por un CO posterior. Ooforectomía en BRCA+ tras el dx de CM estadio I.

FACTORES MODIFICADORES GENÉTICOS Y AMBIENTALES Factores reproductivos Infecciones Carcinógenos BRCA Hormonas/ Factores reproductivos Genes modificadores Dieta

Estimaciones poblacionales de la probabilidad de tener una mutación en BRCA1 y BRCA2 A.J. (judios Ashkenazi) Individuos No A.J. Pobl. Gral. 1 / 500 (0.2%) Szabo,97 1 /40 (2.5%) Struewing, 97 CM 1/ 50 (2%) Papelard, 2000 1 /10 (10%) King, 2003 CM< 40 a 1 / 11 (9%) Loman, 2001 1 / 3 (30-35%) King, 2003 Hodgson, 99 Varón CM 1 / 20 (5%) Bashmam, 2002 1 /5 (19%) Struewing, 99 CO 1 / 10 (10%) Rubin, 98 1 /3 (36%-41%) Hirsh-Yechezkel,2003

Caract. fam Solo CM 7% Couch, 97 Bilateral CM 18% CMOH 40% ≥3 CM+CO Prevalencia de las mutaciones BRCA1 y BRCA2 en función de la historia familiar/personal Caract. fam BRCA1 + BRCA2+ BRCA + TOTAL Referencia Solo CM 7% Couch, 97 Bilateral CM 18% CMOH 40% ≥3 CM+CO 34% 16% 50.6% Diez, 2003 ≥3 CM 7.8% 9.2% 17% Varón CM+Hª Fam - 59% 59% CM < 45 a CM < 45 a +Hª Fam 30% Frank, 99 CM ≤ 30 a CM ≤ 30 a +hª fam 2% 25.8% 2% 4% 4% p53+ 19% 45% 5.5% p53+ Lalloo,2003

Criterios de selección estudio de los genes BRCA1 y BRCA2 Independientemente de la Hª familiar si: Mujer con CM y CO sincrónico o metacrónico. CM < 30 a. CM bilateral < 40 a. 2) 2 ó más familiares directos con una combinación de cualquiera de las siguientes características de alto riesgo: CM bilateral + otro CM >50 a CM en el varón CM + CO  2 CO a cualquier edad Ambos casos diagnosticados antes de los 50 años. 3) 3 ó más familiares directos con CM y/o CO. Oncoguía de consejo y asesoramiento genéticos en el cáncer hereditario. CatSalut. Junio 2006. http://www.aatrm.net

Cas1 PVN Selección del proband ideal 66a 71a 38a 48a 7 Ca. Pulmón d.82a CCR d. 96a D.60a D.60a D.55a 2 66a CM 54a G2 RH+ 73a 66a 64-75a 71a 34a 3 38a 44a 48a 46a 44a 35a 31a 48a CM 44 G3 RH+ Ca Mama Derecha 26 a. G3 RH + Her2 - Ca Mama izquierda 30a G2 RH+ Her2- Ca Mama Derecha 31 a G3 RH + Her2-

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ASOCIADAS A BRCA Edad joven al diagnóstico Cáncer de Ovario CM y CO en la misma mujer Bilateralidad y multifocalidad Varón con cáncer de mama Origen Judío Ashkenazi

Cas1 PVN Selección del proband ideal 66a 71a 38a 48a WT WT WT WT 7 Ca. Pulmón d.82a CCR d. 96a D.60a D.60a D.55a WT WT WT 2 66a CM 54a Mut BRCA2+ 73a 66a 64-75a 71a 34a 3 38a 44a 48a 46a 44a 35a 31a 48a CMB 26-30a Mut BRCA2+ Mut BRCA2+ CM 44 WT

Estudio directo familiares Interpretación Resultados Estudio Genético Estudio línea germinal BRCA1/2 proband afecto Mutación patogénica Estudio directo familiares de riesgo Positivo Negativo ? Prevención 1ª y 2ª Cribado poblacional

Los verdaderos negativos, ¿ tienen un riesgo de cáncer de mama igual al poblacional? 353 VN 5 CM/6000 pers-año Lifetime risk: 6.8% Kramer, 2005 277 familias BRCA+ 28 fenocopias RR= 5 Smith A, 2007 188 BRCA+. 261 directos 72 VN: 1 fenocopia RR = poblacional Gronwald,2007 Sesgos!! Goldgard,2007 Eisinger,2007 Sasieni,2007 Tilanus-Linthorst,2007 Retrospectivos, n pequeña

Estudio directo familiares Interpretación Resultados Estudio Genético Estudio línea germinal BRCA1/2 proband afecto Mutación patogénica Estudio directo familiares de riesgo Positivo Negativo Prevención 1ª y 2ª Cribado poblacional

Estudio línea germinal BRCA1/2 proband afecto Mutación patogénica No mutación patogénica Estudio directo familiares de riesgo Positivo Negativo Prevención 1ª y 2ª Cribado poblacional No Informativo

Estudio línea germinal BRCA1/2 proband afecto Mutación patogénica No mutación patogénica Otros Genes Estudio directo familiares de riesgo Azar Positivo Negativo método fenocopia Prevención 1ª y 2ª Cribado poblacional No Informativo

Estudio línea germinal BRCA1/2 proband afecto 10-15% Mutación patogénica No mutación patogénica Variante genética de Significado Incierto Otros Genes Estudio directo familiares de riesgo Azar Positivo Negativo método Individualizar Investigar fenocopia Prevención 1ª y 2ª Cribado poblacional No Informativo

Variante genética de Significado Incierto Factores que sugieren que puede ser una Mutación Deletérea: 1- Co-segregación 2-Estudios Epidemiológicos 3-Coocurrencia con una mutación deletérea 4-Conservación evolutiva 5-LOH 6-Análisis Funcionales

Estudio Genético BRCA1/2: RESULTADO NO INFORMATIVO 3 2 74 a. 94 a. 53 a. CM 83 a. No contacto 3 50 a. CM 55 CM 68 a. 54 a. (p) ~ 17% Estudio Genético BRCA1/2: RESULTADO NO INFORMATIVO 34 a. 32 a. 30 a. ¿¿Riesgo de CO ??

Riesgo de Cáncer de Ovario en familias con resultado Indeterminado 199 probandos de familias con solo CM y resultado BRCA Indeterminado: Nº casos observados Nº casos esperados CM 19 6.07 CO 1 0.66

? Ca.Ovario d. 75 a.Ca mama Ca.Ovario dx.45a ADK endometrio dx 45 a 72 65 62 59 dx.69a. Ca.Ovario dx.45a ADK endometrio dx 45 a Ca.Ovario dx.55a. ADK prostata 2 28 30 31 29 35 7 5 2 4 9

No se detecta mutación patogénica Resultado NO INFORMATIVO Análisis genético BRCA1/BRCA2 No se detecta mutación patogénica Resultado NO INFORMATIVO

No se detecta mutación patogénica Resultado NO INFORMATIVO Análisis genético BRCA1/BRCA2 No se detecta mutación patogénica Resultado NO INFORMATIVO

No se detecta mutación patogénica Resultado NO INFORMATIVO Causas Predisposición Hereditaria Cáncer Ovario BRCA1 BRCA2 Otros genes MMR (MSH1, MLH2,MSH6) 2% 2-10% 20% 70% Análisis genético BRCA1/BRCA2 No se detecta mutación patogénica Resultado NO INFORMATIVO

Cáncer Colorectal Hereditario No Poliposis o Síndrome de Lynch II 100 80 60 40 20 Colorectal 78% Endometrial 43% Stomach 19% Biliary tract 18% Urinary tract 10% Ovarian 9-12% % with cancer 0 20 40 60 80 Age (years) Review literatura, 2007

? Ca.Ovario d. 75 a.Ca mama Ca.Ovario dx.45a ADK endometrio dx 45 a 72 65 62 59 dx.69a. Ca.Ovario dx.45a ADK endometrio dx 45 a Ca.Ovario dx.55a. ADK prostata 28 30 31 29 35 7 5 2 4 9

Inmunohistoquímica de los Genes Reparadores del ADN: MLH1, MSH2,MSH6 Endometrio: MSH2- MSH2+ Análisis en línea germinal del gen MSH2 Diagnóstico Genético CCHNP Mutación en hMSH2 2 pb deletion at nt 2222 of exon 14

Sd. Lynch II o CCHNP II Mutación Germinal MSH2 ? COLONOSCOPIA d. 75 a.Ca mama 72 65 62 59 dx.69a. Ca.Ovario dx.45a ADK endometrio dx 45 a Ca.Ovario dx.55a. ADK prostata 28 30 31 29 35 COLONOSCOPIA 25 a. C/1-2 años ECOTV+Ca125+ Aspirado Endometrial Anual 25-35 a. 7 5 2 4 9

Factores Modificadores del Riesgo de Cáncer de Mama Factores Reproductivos Lactancia 3) Anticonceptivos Orales 4) Tratamiento Hormonal Sustitutivo 5) Tamoxifeno 6) Mastectomía Reductora de Riesgo 7) Salpingo-ooforectomía bilateral profiláctica

1-Factores Reproductivos Paridad asociada a riesgo de CM<40 a en BRCA1 y BRCA2 1 Retraso en el inicio de CM en mujeres con hijos respecto a nulíparas 2 BRCA1 y paridad: no incremento del riesgo de CM; BRCA2 y paridad: ligero del riesgo no ES 3 No diferencias significativas en el riesgo de CM entre nulíparas o no 4. Multiples embarazos asociado a del riesgo (solo en mujeres > 40 a), similar a la población general 5. 1(Jernström,1999) 2 (King, 2003) 3 (Cullinane,2005) 4,5 (Andrieu,2006)

2- Lactancia Reducción significativa del riesgo (45%) en BRCA1 con lactancia materna > 1 año. No beneficio para BRCA2 (Jernström,2004) No reducción del riesgo (Andrieu,2006)

3- Anticonceptivos orales y BRCA+ ACO y CO Narod, 1998 Whittemore,2004 McGuire,2004 ACO y CM Narod, 2002 BRCA1 Milne, 2005 BRCA1 Haile, 2006 BRCA2 Brohet,2007 BRCA1 y 2

4- Tratamiento Hormonal Sustitutivo Población general: aumentan el riesgo de CM (RR 1.24;95CI 1.02- 1.50, p>.001) (Chlebowski RT,2003) THS y BRCA+: solo estudiado en el contexto de SOBP Rebbeck et al, 2005): Estudio prospectivo 462 BRCA+(PROSE): 155 SOBP : reducción del riesgo (37%) similar en las 93 mujeres que tomaron THS que en las 62 que no. Precisa confirmación en estudio con mayor n y mayor seguimiento, pero sugiere que el THS en esta situación clínica no perjudica el efecto protector de la SOBP en el riesgo del CM.

5- Tamoxifeno y BRCA 1) Quimioprevención en portadoras sanas 2) Adyuvancia en portadoras afectas por CM

QUIMIOPREVENCION TAMOXIFEN Cuatro ensayos randomizados en pacientes de alto riesgo: *Reducción significativa de CM invasivo en NSABP-1 (49%) y IBIS I (25%). *No resultados signifcativos en el Royal Marsden Hospital Trial y Italian Trial. Subestudio NSABP-P1 en BRCA (King, 2001) : BRCA2 (n= 11): Beneficio similar a No portadoras BRCA1 (n=8): No reducción riesgo CM

Tamoxifeno en Adyuvancia en portadoras de mutación en BRCA afectas por CM 285 BRCA1/2 CM Bilateral y 751 BRCA1/2 CM Unilateral: Tamoxifeno asociado a reducción del riesgo del CM CONTRALATERAL > 50% en BRCA1 y 2 No parece que TAM añada beneficio en mujeres sometidas a SOBP Gronwald J, 2006 160 BRCA1/2 Unilateral: Tamoxifeno asociado a reducción del 69% del riesgo del CM CONTRALATERAL Pierce, 2006 Limitaciones ambos estudios: 1-retrospectivos 2-diseño caso-control 3-ausencia de información del estado de los RE en el tumor primario.

Factores Modificadores del Riesgo de Cáncer de Ovario Factores Reproductivos Teoría de la ovulación incesante (Risch,98) Embarazo: Paridad del riesgo en BRCA1 (Gronwald,2006;Modan,2001;McLaughlin,2007) Necesarios más estudios. 3) Lactancia y ligadura de trompas: Pocos datos. Estudios caso-control publicados sugieren que el riesgo de CO (Narod,2001;Miracle,1997) 4) ACO La mayoría de estudios caso-control observan una significativa del riesgo de CO asociado al uso de ACO (OR=0.56; CI:0.45-0.71) (Narod,1998;Whittemore, 2004; McGuire,2004) 5) Salpingo-ooforectomía bilateral profiláctica

Características patológicas y moleculares de los tumores asociados a BRCA1 y BRCA2

BRCA1/2 presentan diferencias morfológicas, IHQ y moleculares (RH, ciclo cel, Apoptosis, cels basales)

PATOLOGÍA DEL CANCER DE MAMA BRCA1 Factores Histopatológicos adversos Grado III Ca Medular. Crecimiento expansivo Áreas de Necrosis Alto indice mitótico Menos formación tubular Frec infiltrado linfocitario CDIS: igual prevalencia que en no portadoras. Alto grado y a edades más jóvenes. (Hwang,2007) (Eisinger,98; BCLC,97;Claus,2005;Hwang,2007;Palacios,2003;Foulkes,2003;Laakso,2005)

PATOLOGÍA DEL CANCER DE MAMA BRCA1 Fenotipo Basalioide RE - RP - HER-2 - BCL-2 – Ciclina D – p16-,p21-,p27- P-Cadherina+ Citokeratinas 5,6,14+ P53+ EGFR+ Ki 67+++ Caspasa3+ Ciclina A+ BRCA1 cytok 5/6+ BRCA1 presenta características clínicas, histológicas y moleculares sugestivas de un fenotipo más agresivo. (Eisinger,98; BCLC,97;Claus,2005;Palacios,2003;Foulkes,2003;Laakso,2005;´Van´t der Groep,2006))

PRONOSTICO DEL CANCER DE MAMA BRCA1 No diferencias Peor prónóstico Verhoog, 98 Verhoog,99 Johannsson,98 Robson,99 Seynaeve,2004 Sttopa-Lyonnet, 2000 Foulkes, 2004 Robson, 2004 (solo si no QT) Rennert,2007 (peor si no QT)

PATOLOGÍA DEL CANCER DE MAMA BRCA2 Fenotipo más heterogéneo y menos caracterizado. BRCA2 vs esporádico: Alto grado Menos formación tubular Mayor pleomorfismo nuclear Mayor índice mitótico Crecimiento expansivo Mayor frecuencia lobular No diferencias en la tasa de RE+ RP+ Ciclina D1 + y p27+ Pronóstico: No diferencias significativas respecto al CM esporádico (Lakhani, 98; Marcus,96;Vergooh,2000;Agnarsson,98)

PATOLOGÍA DEL CANCER DE OVARIO BRCA1: ADK seroso invasivo (60% CO esporádico y 94% BRCA1) Ca primario peritoneo: Ca seroso Características de agresividad: *Alto grado *Sobreexpresión de p53.

PRONOSTICO DEL CANCER DE OVARIO Rubin,1996: CO asociado a BRCA1 tenían un mejor pronóstico comparado con CO esporádico. 10 estudios posteriores: sugieren que el CO asociado a BRCA tiene mejor pronóstico. Limitaciones estudios: Diseño No ajustados por otros factores pronósticos conocidos: estadio, edad al diagnóstico, histología y Cir debulking Retrospectivos Seguimiento corto Diferencias en el tratamiento entre casos y controles.

PRONOSTICO DEL CANCER DE OVARIO Cohorte del National Israely Study of OC: F-U 6.2 a. ser portador de una mutación en BRCA1/2 desciende la tasa de mortalidad un 28%. El CO en BRCA1 y BRCA2 está asociado con una mayor supervivencia si se compara con el CO esporádico (S 55.7 vs 37.9 m.o; p=.002) Esta diferencia persiste cuando la cohorte se limita a los estadios avanzados y se ajusta por edad e histología tumoral.

¿Debemos modificar el tratamiento sistémico del cáncer de mama / ovario en pacientes portadoras de mutación en los genes BRCA1/2?

Cáncer de ovario 8-13% mut germinal 9-15% esporádicos VOLUME 26 NUMBER 1 JANUARY 1 2008 Is It Time to Stratify for BRCA Mutation Status in Therapeutic Trials in Ovarian Cancer? Noah D. Kauff, Clinical Genetics Service, Department of Medicine; and Gynecology Service, Department of Surgery, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY Futuros ensayos clínicos de CO: estado BRCA1/2 participantes. Evitar sesgos de selección. Cáncer de ovario 8-13% mut germinal 9-15% esporádicos BRCA1 / BRCA2 silenciación BRCA1

Sensibilidad a QT y BRCA Estudios Preclínicos en BRCA1+: Mayor sensibilidad a Mitomicina C, CDDP, Adria y VP16. Menor sensibilidad a Taxol. (Moynahan,2001;Bhattacharyya,2000;Tassone,2003)

Sensibilidad a QT y BRCA Estudios clínicos en BRCA+: Retrospectivos N pequeña Agrupan BRCA1 y 2 Mayor tasa de RCC y RCP en BRCA1/2+: CM: Chappuis,2002 Delaloge,2002 (53% RCC BRCA1+ vs 14% esporádic) CO: Cass, 2003 (>respuesta a Platino que en esporádic) Estudios clínicos y preclínicos indican que la pérdida de función de BRCA1 confiere una mayor sensibilidad a QT.

BRCA TRIAL Ensayo randomizado fase II que compara Carboplatin versus Docetaxel para pacientes portadoras de mutación en los Genes BRCA1 y BRCA2 con cáncer de mama metastásico.

Inhibidores del PARP (poliADP Ribosa Polimerasa) Nuevas terapias: Inhibidores del PARP (poliADP Ribosa Polimerasa) A phase II, open-label, non-comparative, international, multicentre study to assess the efficacy and safety of KU-0059436 given orally twice daily in patients with advanced BRCA1 or BRCA2-associated ovarian and breast cancer. KU36-44: Breast Cancer KU36-58: Ovarian Cancer

Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Elevada actividad PARP en muchos tumores

Tumor Selective Synthetic Lethality Normal or heterozygote for HR defect HR deficient e.g. BRCA1/2-/- DNA DAMAGE DNA DAMAGE x HR NHEJ SSA BER NER etc HR NHEJ SSA BER NER etc x PARPi PARPi Error prone repair Genomic instability Cell death Lethality

Inhibidores del PARP CM Basal-like Tm BRCA1/2+ germinal CM/CO Metilación BRCA1 Quimioprevención Ca esporádico Con defectos en Via Fanconi

¿Debemos modificar el tratamiento local del cáncer de mama / ovario en BRCA1/2?

¿El tratamiento conservador es una buena opción en mujeres portadoras de mutación en BRCA1 y BRCA2?

Mayor riesgo CM Contralateral ¿El tratamiento conservador es una buena opción en mujeres portadoras de mutación en BRCA1 y BRCA2?

Mayor riesgo CM Contralateral Mayor riesgo de nuevos tumores primarios metacrónicos mama Ipsilateral ¿El tratamiento conservador es una buena opción en mujeres portadoras de mutación en BRCA1 y BRCA2?

Mayor riesgo CM Contralateral Mayor riesgo de nuevos tumores primarios metacrónicos mama Ipsilateral Potencial riesgo de la RDT Inducir tumores en BRCA+ ¿El tratamiento conservador es una buena opción en mujeres portadoras de mutación en BRCA1 y BRCA2?

Mayor riesgo CM Contralateral Mayor riesgo recidivas Ipsilaterales tardías Potencial riesgo de la RDT Inducir tumores en BRCA+ ¿El tratamiento conservador es una buena opción en mujeres portadoras de mutación en BRCA1 y BRCA2?

Mayor riesgo CM Contralateral Mayor riesgo de nuevos tumores primarios metacrónicos mama Ipsilateral Potencial riesgo de la RDT Inducir tumores en BRCA+ ¿El tratamiento conservador es una buena opción en mujeres portadoras de mutación en BRCA1 y BRCA2?

Mayor riesgo de nuevos tumores primarios metacrónicos mama Ipsilaterales Riesgo a 5 años: 12-15% (Robson,2004; Brekelmans,2006; Pierce,2006; Seynaeve,2004) Riesgo a 10-15 años: 49% (Haffty,2002; Seynaeve,2004) 12-24% (Robson,2004; Brekelmans,2006; Pierce,2006) Nuevos tumores primarios metacrónicos mama ipsilateral

Mayor riesgo CM Contralateral No se ha observado mayor toxicidad aguda ni tardía a la RDT adyuvante en BRCA+ Mayor riesgo de nuevos tumores primarios metacrónicos mama Ipsilateral ¿El tratamiento conservador es una buena opción en mujeres portadoras de mutación en BRCA1 y BRCA2?

Mayor riesgo CM Contralateral No se ha observado mayor toxicidad aguda ni tardía a la RDT adyuvante en BRCA+ Mayor riesgo de nuevos tumores primarios metacrónicos mama Ipsilateral ¿El tratamiento conservador es una buena opción en mujeres portadoras de mutación en BRCA1 y BRCA2?

Diagnóstico Genético Preimplantacional en BRCA ¿¿Son seguros los tratamientos hormonales que se utilizan para inducir la ovulación en estas pacientes?? On May 10, 2006, the United Kingdom’s Human Fertilisation and Embryology Authority published its decision to license preimplantation genetic diagnosis for hereditary breast and ovarian cancer (BRCA1 and BRCA2 mutations) and hereditary non-polyposis colorectal cancer.

Estrategias para reducción del riesgo en BRCA+ Prevención Secundaria Prevención Primaria

¿Cuál es la mejor estrategia preventiva hoy? INDIVIDUALIZAR

¿Cuál es la mejor estrategia preventiva hoy? INDIVIDUALIZAR Valoración riesgo Eficacia de la intervención Morbilidad asociada Impacto supervivencia Calidad de Vida

¿Cuál es la mejor estrategia preventiva hoy? INDIVIDUALIZAR Valoración riesgo Eficacia de la intervención Morbilidad asociada Impacto supervivencia Calidad de Vida MULTIDISCIPLINAR

¿Cuál es la mejor estrategia preventiva hoy? INDIVIDUALIZAR Valoración riesgo Eficacia de la intervención Morbilidad asociada Impacto supervivencia Impacto Calidad de Vida MULTIDISCIPLINAR Consejo Genético Radiólogos Paciente de Alto Riesgo Patólogos Ginecólogos Psicólogos Oncólogos Cirujanos

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