Diferenciando Asma de EPOC Perspectiva clínica Dr. Eduardo A. Schiavi Director Hospital de Rehabilitación Respiratoria “María Ferrer” Buenos Aires. Argentina.

Declaración de intereses de E A Schiavi Miembro del Comité Científico del Estudio PUMA Disertante de Böehringer Ingelheim y AstraZeneca. 2

Definiciones de Asma y EPOC Las 2 definiciones son descriptivas No son mutuamente excluyentes Ambas incluyen: Inflamación crónica de la vía aérea Reversibilidad de la obstrucción

Tabaco y Edad Diferenciando Asma de EPOC D. Postma et al. Clin Chest Med 35(2014):143-156

Asma y EPOC En las investigaciones tradicionales se han estudiado 2 poblaciones extremas: Individuos atópicos no fumadores o ex fumadores (< 10 paq/año) con respuesta a broncodilatadores Edad promedio: 35 años Individuos fumadores con obstrucción fija Edad promedio: 55 años En los estudios actuales hay 2 factores de confusión cruciales: la edad y el tabaquismo

Definiciones de Asma y EPOC Sólo 1 de cada 20 pacientes con EPOC cumple los criterios de inclusión en un ensayo clínico controlado y randomizado Travers J et al. Respir Med 2007; 101:1313–1320 La mayor parte de pacientes con tratamiento por asma en la comunidad no podrían ser incluidos en los estudios de asma Travers J et al. Thorax 2007;62:219–223

Presentación clínica Parecidos y diferencias Asma EPOC Edad de Inicio Cualquiera > de 40 años Relación con tabaquismo No necesaria 90 % de los casos Despertares por síntomas nocturnos Habituales Raros Variación día a día de los síntomas Habitual Rara

Presentación clínica Parecidos y diferencias Asma EPOC Disnea Variable / Nocturna Esfuerzo / Progresiva Tos Episódica / Nocturna / Seca Puede ser único síntoma Intermitente o Continua Productiva Expectoración Rara Habitual Puede ser primera manifestación Rinitis asociada 80-95 % Alto porcentaje de compromiso sinusal inflamatorio No La sinusitis es frecuente en fumadores Los pacientes con asma pueden tener tos crónica y expectoración especialmente cuando desarrollan obstrucción fija Rogers DF. Curr Opin Pharmacol 2004;4(3):241–50. Thiadens HA et al. BMJ 1998;316(7140):1286–90. Vonk JMet al. Thorax 2003;58(4):322–7. Los pacientes con EPOC atópicos tienen más chance de desarrollar tos y expectoración que los no atópicos Fattahi F et al. Respir Res 2013;14(1):10.

Diferencias ASMA EPOC Inflamación tipo TH2 Mayor respuesta a broncodilat y esteroides. DlCO conservada. Hipercapnia y cor pulmonale infrecuentes. Poco volumen de moco. Colonización bacteriana e infección canalicular rara. Inflamación tipo TH1 Resp. limitada a broncodilat. y esteroides. DLCO disminuida. Hipercapnia y cor pulmonale frecuentes. Expectoración habitual. Colonización bacteriana, infección canalicular frecuente

46 pacientes > 50 años: FEV1/FVC < 0.70 Diferencias en la inflamación de la Vía Aérea en Pacientes con Obstrucción Fija al Flujo Aéreo debida a EPOC o Asma 46 pacientes > 50 años: 27 con historia de EPOC y fumadores (> 20 paq./año) 19 con historia de ASMA y no fumadores o ex-fumadores (< 5 paq./año) FEV1/FVC < 0.70

% eosinófilos en esputo EPOC ASMA Diferencias en eosinófilos en esputo

Inmunotinción con anti-EG2 Proteína Catiónica Eosinófilica Biopsias Bronquiales EPOC ASMA Inmunotinción con anti-EG2 Proteína Catiónica Eosinófilica

Diferencias en el Epitelio y la Membrana Basal Biopsias Bronquiales EPOC ASMA Diferencias en el Epitelio y la Membrana Basal

Perfiles inmunológicos de Asma y EPOC Inflamación eosinofílica que responde a esteroides Predominio de células CD4 + Liberación de mediadores TH2 (IL-4, IL-5, IL-13) Localización principal de la inflamación en vías aéreas centrales

Estudio observacional prospectivo de corte transversal Todas las internaciones por crisis asmática durante 1 año Subgrupo de 50 pacientes con estudio de esputo espontáneo o inducido Grupo control con 12 asmáticos moderados a leves y sujetos sanos

MMA Asma leve o moderada DTTSA Asma severa difícil de tratar TRSA Asma severa resistente al tratamiento

Recuento celular diferencial en esputo

Fenotipos inflamatorios por fórmula porcentual de granulocitos

Niveles de citokinas en esputo A) B) C) D) * p < 0.05 E) Niveles de citokinas en esputo

Conclusiones El subgrupo de Asma severa resistente al tratamiento se asocia con neutrofilia en esputo y aumento de IL-8 lo que constituye un patrón TH1 similar al que se observa en EPOC Estos resultados son similares a los reportados por los estudios SARP y ENFUMOSA No encontramos activación de linfocitos TH17

Cambios estructurales en Asma y EPOC En asmáticos con inflamación neutrofílica comparados con EPOC pura los estudios con TAC de alta resolución mostraron: Menor Score de enfisema Mayor engrosamiento bronquial Simpson JL et al. Respir Med 2009;103:881–7

Perfiles inmunológicos de Asma y EPOC Los pacientes con EPOC pueden tener fenotipos tipo asma con: Inflamación eosinofílica de la vía aérea Producción de citoquinas TH2 (IL-5) Reversibilidad parcial de la obstrucción Respuesta a esteroides inhalados

Predicción de la respuesta a CI FEV1 Índice Disnea Calidad de vida Eosinófilos en esputo > 3% Eosinófilos en esputo < 3%

Fenotipos de exacerbaciones según patrón inflamatorio Bacteriano predominante Eosinofílico predominante Viral predominante Pauci- inflamatorio Proinflamatorio TH1 TH2 182 exacerbaciones de EPOC en 86 pacientes Fenotipos de exacerbaciones según patrón inflamatorio Bafadhel M. et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:662-671

Fenotipo de superposición entre EPOC y Asma (ACOS) Hay pocos trabajos comparando este grupo de pacientes con los que solo tienen EPOC o Asma Estudios epidemiológicos Estudios de bases de datos Consensos Postma D et al. Clin Chest Med 2014;35:143-156

Sin Bronquitis Crónica Con Bronquitis Crónica Asma y EPOC Autoreporte de Asma en Platino Autoreporte de Asma Sin Bronquitis Crónica N=699 Con Bronquitis Crónica N=60 SI 137 (20.7%) 36 (37.5%) P < 0.0003 Los pacientes con EPOC y Bronquitis Crónica tienen mayor proporción de diagnóstico previo de asma de Oca MM,et al. (PLATINO) study. ERJ Express. Published on January 26, 2012.

Asma y EPOC Autoreporte de Asma en Platino Sin Exacerbación N=699 Con Exacerbación N=60 NO 570 (97.3%) 16(2.7%) SI 129 (74.6%) 44 (25.4%) P < 0.0001 Los pacientes con EPOC y exacerbaciones frecuentes tienen mayor proporción de diagnóstico previo de asma de Oca MM,et al. (PLATINO) study. Chest 2009; 136: 71-78.

Overlap syndrome of asthma and COPD predicts low quality of life. 1546 pacientes con diagnóstico de enfermedad obstructiva (guías NICE y ATS/ERS) Asma (n=1084) < edad, > N° mujeres, < fumadores EPOC: (n=237) > edad, > N° hombres, > fumadores EPOC + Asma: (n=225) Características intermedias en edad sexo, fumadores Kauppi P, et al. J Asthma 2011;48(3):279–85.

Kauppi P, et al. J Asthma 2011;48(3):279–85.

Overlap syndrome of asthma and COPD predicts low quality of life. El Síndrome de superposición tuvo la peor calidad de vida de los 3 grupos Kauppi P, et al. J Asthma 2011;48(3):279–85.

Estudio transversal en el marco del COPDGene study Compararon Asma y EPOC vs EPOC solo 119/915 (13%) pacientes refirieron historia previa de asma

Los pacientes con Asma y EPOC: Son más jovenes (61.3 vs 64.7 años p<0.0001) < carga tabáquica (43.7 vs 55.1 paq/año p<0.0001) Peor calidad de vida (SGRQ 44.0 vs 38.6 p<0.0075) Mayor N° y severidad de exacerbaciones > % Rinitis (57.0 vs 27.8 p< 0.0001)

Exacerbaciones frecuentes Exacerbaciones severas EPOC Y Asma (42.7%*) * p > 0.0001 EPOC Y Asma (32.8%*) % pacientes EPOC (18%) EPOC (17.6%) Exacerbaciones frecuentes Exacerbaciones severas

Consenso de expertos Los criterios diagnósticos deben ser validados prospectivamente Pueden cambiar en el futuro

Diagnóstico de Asma, EPOC y ACOS Iniciativa conjunta de GINA y GOLD ACOS (Descripción para uso clínico) Se caracteriza por limitación persistente al flujo aéreo con varias características habitualmente asociadas con asma y varias características habitualmente asociadas con EPOC Se identifica por las características que comparte con Asma y EPOC

Diagnóstico de Asma, EPOC y ACOS Iniciativa conjunta de GINA y GOLD Tiene el paciente una enfermedad crónica de la vía aérea? Diagnóstico sindrómico de Asma, EPOC o ACOS Espirometría Tratamiento inicial Eventual derivación para estudios especiales

Cuestionario sindrómico para diagnóstico de Asma, EPOC y ACOS Favorece Asma Favorece EPOC Comienzo antes de los 20 años Variación de síntomas a lo largo de minutos, horas o días Síntomas empeoran durante la noche o la mañana temprano Síntomas gatillados por ejercicio, emociones incluyendo la risa, polvo o alergenos Registro de limitación variable al flujo aéreo Función normal entre síntomas Comienzo después de los 40 años Persistencia de síntomas a pesar del tratamiento Días buenos y malos pero síntomas persistentes y disnea de esfuerzo Comienzo de la disnea precedida por tos crónica y expectoración no relacionada con gatillos Registro de limitación fija al flujo aéreo (FEV1/FVC < 0.70) Función anormal entre síntomas Cuestionario sindrómico para diagnóstico de Asma, EPOC y ACOS

Cuestionario sindrómico para diagnóstico de Asma, EPOC y ACOS Favorece Asma Favorece EPOC Diagnóstico médico previo de Asma Historia familiar de asma y otras condiciones alérgicas Síntomas no empeoran a lo largo del tiempo. Variación estacional o anual Síntomas pueden mejorar espontáneamente o respuesta inmediata al uso de BD o CI Rx de Tórax normal Si marca 3 o más carácterísticas para Asma o EPOC ese es el Diagnóstico Sugerido Si marca un número similar de características para Asma y EPOC el Diagnóstico Sugerido es ACOS Diagnóstico médico previo de EPOC Bronquitis crónica o enfisema Exposición significativa a factor de riesgo (humo de tabaco o biomasa) Síntomas empeoran lentamente a lo largo del tiempo (curso progresivo año a año) El uso de un broncodilatador de acción rápida da alivio limitado Rx de Tórax con severa hiperinflación Cuestionario sindrómico para diagnóstico de Asma, EPOC y ACOS

Diagnóstico de Asma, EPOC y ACOS Iniciativa conjunta de GINA y GOLD Tratamiento inicial Asma como diagnóstico sindrómico posible: CI en dosis leves a moderadas según síntomas No utilizar LABAS como monoterapia EPOC como diagnóstico sindrómico posible: LABAS o LAMAS de inicio ACOS como diagnóstico sindrómico posible: Combinar LABAS o LAMAS con CI

Muchas Gracias!!!!!!!

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Definiciones de Asma y EPOC La obstrucción reversible al flujo aéreo es característica del asma pero sin embargo está presente en un N° significativo de pacientes con EPOC La obstrucción irreversible (poco reversible) al flujo aéreo caracteriza a EPOC pero está presente en muchos casos de asma de larga evolución

Predicción de la respuesta a CI usando la determinación de eosinófilos en esputo

Predicción de la respuesta a CI (Eosinófilos en esputo)

ASMA y EPOC Irreversibilidad espirométrica Ambas enfermedades pueden desarrollar: obstrucción fija al flujo aéreo. disminución progresiva del flujo aéreo 30 % de los pacientes con obstrucción fija en estudios epidemiológicos tienen historia de asma

Seguimiento (años) (NHANES) Probabilidad de sobrevida Sin enf. pulmonar Sólo síntomas EPOC leve Enf. restrictiva EPOC moderado EPOC severo Probabilidad de sobrevida Seguimiento (años)

Los pacientes con EPOC moderado y severo fumadores y ex-fumadores al comienzo del estudio tuvieron mayor mortalidad EPOC moderado a severo en sujetos que nunca fumaron tiene la misma mortalidad que la población sana Estos datos resaltan el comportamiento diferencial del asma crónica persistente con obstrucción fija

Perfiles inmunológicos de Asma y EPOC ASMA SEVERA: El patrón es más parecido a EPOC con: > predominio de inflamación neutrofílica > proporción de células T CD8 + > nivel de IL-8 RNAm en esputo van Rensen EL, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:837–41 Bullens DM, et al. Respir Res 2006;7:135 Barnes PJ. Nat Rev Immunol 2008 Mar;8(3):183–92 Jatakanon A, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1532–9 Jang AS, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;99:408–12 Lee JH, et al. Chest 2007;132:1882–9 Shaw DE, et al. Chest 2007;132:1871–5

Perfiles inmunológicos de Asma y EPOC ASMA SEVERA: También hay evidencias de participación de los fenotipos asmáticos más tradicionales en el desarrollo de obstrucción fija: Inflamación eosinofílica Sensibilización atópica Niveles de IGE Guerra S et al. Respir Med 2008;102:1473–82 ten Brinke A et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(5):744–8 Bumbacea D et al. Eur Respir J 2004;24:122–8 Fabbri LM et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167(3):418–24 Di Lorenzo G et al.Respir Med 2008 Feb;102(2):232–8.

Perfiles inmunológicos de Asma y EPOC Los pacientes con ASMA SEVERA pueden llegar a la obstrucción no reversible de la vía aérea y EPOC a través de 2 mecanismos

Perfiles inmunológicos de Asma y EPOC Cambios estructurales típicos de asma e inflamación eosinofílica severa Asma de comienzo en la infancia Con la concurrencia de patrones inflamatorios característicos de EPOC Asma de comienzo en la edad adulta Asociación de asma y tabaquismo

Perfiles inmunológicos de Asma y EPOC Los niveles de neutrófilos en la vía aérea y la sensibilización atópica fueron predictores independientes de atrapamiento aéreo en el estudio SARP Busacker A et al. Chest 2009;135:48–56 Tanto aumento de eosinófilos como neutrófilos se asociaron con reducción del FEV1 en el estudio EGEA Nadif R et al. Thorax 2009;64:374–80

Marcadores genéticos y moleculares de Asma y EPOC La mayor parte de los estudios se han enfocado en una de las dos enfermedades Varios genes estudiados para asma se han encontrado luego ligados con fenotipos en EPOC Pueden explicar el nexo entre ambas enfermedades

Marcadores genéticos y moleculares de Asma y EPOC Gen de desintegrina y metaloproteasa 33 (ADAM33) Se identificó originalmente en relación con asma e hiperreactividad bronquial Van Eerdewegh P et al. Nature 2002;418:426–30 Declinación de la función pulmonar y riesgo de EPOC en la población general van Diemen CC et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:329–33 Sadeghnejad A et al. Respir Res 2009;10:21.

Vía aérea inflamada por EPOC Fisiopatología de las Exacerbaciones EPOC Gatillos Virus Polutantes Bacterias Efectos Vía aérea inflamada por EPOC

Efectos Mayor inflamación de la vía aérea Inflamación sistémica Broncoconstricción Edema, Moco Limitación al flujo espiratorio Comorbilidad cardiovascular Síntomas de la exacerbación Hiperinflación dinámica

Vía aérea inflamada por ASMA Fisiopatología de las Exacerbaciones ASMA Gatillos Aero alergenos Virus Polutantes Efectos Vía aérea inflamada por ASMA

? Efectos Mayor inflamación de la vía aérea Inflamación sistémica??? Broncoconstricción Edema, Moco ? Limitación al flujo espiratorio Comorbilidad cardiovascular Síntomas de la exacerbación Hiperinflación dinámica

ASMA y EPOC Irreversibilidad espirométrica El uso de un umbral alto en la respuesta a broncod. no mejora la posibilidad de diferenciar ambas enfermedades. Δ FEV1 > 15% con BD: Sensibilidad para asma: 44% Especificidad para asma: 72% Difusión (Dlco) > 80% como discriminador: Sensibilidad : 77% Especificidad: 71%

Historia Natural de EPOC Varios trabajos epidemiológicos demostraron que el Asma es un factor de riesgo para el desarrollo de EPOC Silva GE et al. Chest 2004;126:59–65. Galobardes B et al. Thorax 2008;63:423–9.

Silva GE et al. Chest 2004;126:59–65. Los asmáticos activos comparados con no asmáticos tuvieron riesgo aumentado: 10 veces de adquirir síntomas de Br. crónica (IC 95%: 4.94 - 20.25) 17 veces de tener diagnóstico de enfisema (IC 95%: 8.31 - 34.83) 12.5 veces de tener criterios de EPOC (IC 95%: 6.84 - 22.84)

Tiempo en años Riesgo de desarrollar EPOC Sobrevida acumulativa (Cox) Sin Asma Asma inactiva Asma activa Tiempo en años Silva GE et al. Chest 2004;126:59–65.

Diferencias en la inflamación de la Vía Aérea en Pacientes con Obstrucción Fija al Flujo Aéreo debida a EPOC o Asma Exámenes funcionales Reversibilidad a broncodilatadores y esteroides Hiperreactividad bronquial con metacolina Prick tests Óxido nítrico exhalado Gases en sangre Fibrobroncoscopía con biopsia bronquial y BAL (21 pacientes) TAC de alta resolución (31 pacientes)

Similitudes y diferencias entre ambos grupos EPOC ASMA Similitudes y diferencias entre ambos grupos

Similitudes y diferencias entre ambos grupos EPOC ASMA Similitudes y diferencias entre ambos grupos

Similitudes y diferencias entre ambos grupos EPOC ASMA Similitudes y diferencias entre ambos grupos

Fenotipo mixto EPOC-Asma Criterios Mayores: Respuesta broncodilatadora muy positiva (FEV1 > 15% y 400 ml) Eosinofilia en esputo Historia personal de asma (antes de los 40 años) Criterios Menores: Ig E elevada Antecedentes personales de atopía Respuesta broncodilatadora positiva en 2 ocasiones (FEV1 > 12% y 200 ml)

Fenotipo mixto EPOC-Asma Para establecer el fenotipo hacen falta: 2 Criterios Mayores 1 Criterio mayor y 2 menores

Miravitlles et al. Arch Bronconeumol 2012 Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Tratamiento farmacológico de la EPOC estable Miravitlles et al. Arch Bronconeumol 2012

Bafadhel M. et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:662-671 145 pac. con EPOC seguidos durante 1 año 20% atópicos (IgE y prick test) 28% colonización bacteriana basal por cultivos 27% con inflamación eosinofílica (recuento diferencial)

Bafadhel M. et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:662-671 182 exacerbaciones en 86 pacientes Identificaron 4 clusters biológicos y los marcadores más útiles para definirlos Bacteriano predominante (55%) Viral predominante (29%) Eosinofílico predominante (28%) Pauciinflamatorio IL-1β esputo CXCL10 sérica % eosinóf. perif

Bafadhel M. et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:662-671 El tipo de exacerbación puede ser predecido en función de los hallazgos durante la etapa estable de EPOC Diferencias fundamentales en la inmunopatogenia En los pacientes con exacerbaciones múltiples el patrón tiende a repetirse

Representación proporcional de los clusters de exacerbaciones de EPOC Bacteriano Eosinofílicas Virales Pauciinflamatorias Corticoides Nuevos Antivirales Antibióticos Representación proporcional de los clusters de exacerbaciones de EPOC Bafadhel M. et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:662-671

Fenotipo de superposición entre EPOC y Asma (ACOS) Estudios epidemiológicos 17-19% de pacientes en EEUU y Gran Bretaña reportaron la asociación Hasta un 50% de los pacientes > 50 años con enfermedades obstructivas Muchos de estos estudios no tienen espirometría Soriano JB et al. Chest 2003;124(2):474–81

Los pacientes con Asma y EPOC vs EPOC no tuvieron diferencias en: Sexo Espirometría incluida la respuesta broncodilatadora Mediciones en TAC de enfisema y grosor de la pared bronquial

ÓXIDO NÍTRICO EXHALADO (PPB) EPOC ASMA Diferencias en Óxido Nítrico Exhalado

Treg Th 1 Th 17 Th 2 Virgen Regulación respuesta inmune Tolerancia inmune Homeostasis linfocitos Patógenos intracelulares Autoinmunidad IFNγ IL-2 IL-10 Treg TGF-β IL-10 Th 1 TGF-β IFNγ/IL-12 Virgen IL-17A IL-17F IL-21 IL-22 IL-4 Th 17 IL-4 IL-5 IL-13 TGF-β/IL-6 Th 2 Bacterias extracelulares Hongos Autoinmunidad Parásitos extracelulares Alergia y Asma

Diagnóstico de Asma, EPOC y ACOS Iniciativa conjunta de GINA y GOLD Tiene el paciente una enfermedad crónica de la vía aérea? Diagnóstico sindrómico de Asma, EPOC o ACOS

Perfiles inmunológicos de Asma y EPOC Inflamación neutrofílica resistente a esteroides Macrófagos, neutrófilos y células CD8 + Liberación de mediadores TH1 (IL-6, IL-8 IL- 1β, TNF-α Localización principal de la inflamación en vías aéreas periféricas

Definiciones de Asma y EPOC Los estudios clínicos de EPOC han excluido pacientes con antecedentes de asma, atopía o eosinofilia periférica o los que tienen respuesta a BD. El mismo tipo de estudios en asma excluye a fumadores y pacientes sin respuesta a BD.

Definiciones de Asma y EPOC La definición de asma incluye: Inflamación de la vía aérea Síntomas Reversibilidad de la obstrucción Hiperreactividad bronquial La definición de EPOC incluye: Inflamación crónica de la vía aérea secundaria a partículas y gases nocivos Reversibilidad incompleta de la obstrucción