Systemic Therapy in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: American Society of Clinical Oncology and Cancer Care Ontario Clinical Practice Guideline

CANCER DE PROSTATA RESISTENTE A LA CASTRACION Ca de Próstata con deprivación androgénica y NIVELES DE TETOSTERONA < 50ugr/ml ELEVACION DE PSA CON O SIN EVIDENCIA DE MTS OSEAS CPRC m: con imágenes o Biopsia que demuestre metástasis.

HISTORICAMENTE Previo al 2004: Falla a tto hormonal soporte. 2004: Docetaxel+prednisona 2010: 4 nuevas opciones: SIPULEUCEL/ CABAZITAXEL/ ABIRATERONA/ ENZALUTAMIDA.

Terapia sistémica en cáncer de Próstata resistente a la castración, metastasico (CPRCm) American Society of Clinical Oncology and Cancer Care Ontario. CLINICAL PRACTICE GUIDELINE

Ca Próstata continua siendo la segunda causa de muerte x cáncer en hombres. Para casos de enfermedad sensible a deprivación androgénica, continua siendo este el estándar. En la ultima década se garantizan líneas terapéuticas adicionales a la deprivación androgénica para hombres que desarrollan CPRC.

ASCO UP DATE: Recomendaciones ¿Cual/ es terapia/s sistémicas mejoran los resultados en CPRCm? Basadas en revisiones sistémicas y up date medline hasta junio 2014, fueron analizados un total de 26 estudios clínicos randomizados. Realiza un detalle de la evidencia y finalmente RECOMENDACIONES.

ABIRATERONA ACETATO Fase III: Abiraterona+ Prednisona vs Placebo en CPRC SIN QT previa y asintomáticos u oligosintomaticos: PFS estadísticamente significativa (HR 0.43 IC 0,35-0,52 P=0,001) a favor de abiraterona. End point secundarios: uso de opioides, tiempo a la progresión del dolor, inicio de QT, deterioro PS, progresión PSA: también demostró beneficio a favor de Abiraterona vs placebo. OS grupo control 27,2 meses, sin embargo no alcanzo significancia en grupo intervencion Toxicidad: bajo riesgo, sin diferencias significativas.

Fase III: CON previo Docetaxel. Diferencias significativas en OS 15.8 vs 11.2 meses. Tiempo libre a la progresión PSA, a la progresión de imágenes y PSA respuesta.

ENZALUTAMIDA Fase III con Qt previa: enzalutamida vs placebo. OS 18,4 VS 13,6 meses, HR 0,63- IC 0,53-0,75 p< 0.001. También beneficio en PFS radiológica, PSA respuesta, tiempo progresión PSA, tiempo a los eventos óseos, calidad de vida. Toxicidad aceptable: fatiga, diarrea, 0,6% convulsiones.

REGIMENES CON DOCETAXEL Fase III: Docetaxel+ prednisona c 21ds Docetaxel + prednisona semanal Mitoxantrona+ prednisona Beneficio con docetaxel cada 21ds sobre mitoxantrona pero fue mas tóxico. (OS 19,2 Vs 16,3 meses p<0,004) Diferencias entre docetaxel semanal al compararlo con mitoxantrona no significativas.

Uso de Estramustina con Docetaxel: Fase III reporta beneficio en OS al compararlo con mitoxantrona+ prednisona, pero no se recomienda por toxicidad. Fase II, no demuestra beneficio y si afirma la toxicidad. Docetaxel+ Bevacizumab Vs docetaxel + prednisona: PFS 9,9 VS 7,5 meses P< 0,001; pero sin diferencia en OS Toxicidad G3-4 75%Vs 56% incluido muerte relacionada con el tratamiento 4%vs 1.2%

RADIUM 223 ALSYMPCA Fase III: Hombres con > 2 mts Oseas, mts ga < 3cm sin mts viscerales, la mayoria con uso de opioides. OS 14,9 VS 11,3 meses HR 0,70 IC 0,58- 0,83 p< 0.001. Hubo modesto beneficio en calidad de vida con Ra 25% vs 16% placebo.

CABAZITAXEL Fase III: Para pacientes que experimentan progresión durante o poco después del docetaxel Cabazitaxel+ prednisona Vs mitoxantrona + prednisona OS beneficio 15,1 m vs 12,7 m p<0,001 PFS 2,8 VS 1,4 meses para cabazitaxel (HR 0,74 IC 0,64-0,86- p<0,001) Beneficio no claro en calidad de vida Toxicidad: neutropenia 82% vs 58% p? Diarrea 6 vs 1%

MITOXANTRONA Modesto beneficio, sin mejoría en OS, con incremento del riesgo en relación a prednisona sola. En la era previa a las nuevas terapias mitoxantona reportaba 29% control del dolor vs 12% prednisona. En los estudios actuales mitoxantrona mas prednisona fue asociado solo en 7,7 control del dolor.

SIPULEUCEL- T IMPACT (inmunotherapy prostate adenocarcinoma treatement) Fase III: diferencia estadística de 4.1meses en OS a favor de sipuleucel vs placebo. No hubo diferencias significativas en respuesta PSA o progesion objetiva. No hubo diferencias significativas en eventos adversos. Pacientes oligosintomaticos.

TERAPIAS SIN DATOS FASE III , Ketoconazol, flutamida, nilutamida, bajas dosis de corticoides como monoterapia. Fase III Ketoconazol+ antiandrogenos produce mayor resuesta objetiva y PSA que deprivación androgénica sola, pero sin difrencas en OS y con eventos adv 21% G3-4. Prednisona sola 10mg/dia produce respuesta de PSA y respuesta al dolor cercana al 28%.

ESTUDIOS NEGATIVOS- DROGAS DESACONSEJADAS Antrasentan- bevacizumab- calcitriol- gvax- ortoronel- satraplatin- sunitib- zibotentan- Fueron testeados solos, o con docetaxel. No han reportado beneficio clínico signif. Fase III con Tasquinimod e Ipilimumab predocetaxel, aun sin datos disponibles.

RECOMENDACIONES Ca Próstata incurable Mejor tratamiento disponible que provea la mejor calidad de vida y mayor tiempo libre de enfermedad posible. SELECCIÓN DEL MEJOR FARMACO DISPONIBLE PARA CADA SITUACION CLINICA DE CPRC.

Criterios a tener en cuenta mas allá de OS Objetivos como: Mejoría del dolor, tiempo a los eventos óseos, calidad de vida Beneficio Clínico en relación al riesgo. Beneficio Clínico en relación al costo. Calidad de la evidencia Edad y comorbilidades(relación/toxicidad) Enfermedad Oligosintomatica/ mts Oseas y/o viscerales Discusión con el paciente: información clara riesgo/ beneficio de la droga y de los cuidados de soporte.

RECOMENDACIÓNES CUIDADOS PALIATIVOS:DEBEN OFRECERSE A TODOS LOS PACIENTES ¡¡Continuar con deprivación androgénica indefinidamente o tanto como sea posible!! Adicionar a deprivación androgénica: opciones: tres terapias con impacto en OS, QOL, y perfil favorable Riesgo/beneficio: ABIRATERONA (pre o post docetaxel) ENZALUTAMIDA RA 223 (ppal mts oseas)

DOCETAXEL+PREDNISONA permanece como aceptable terapia, con mayor toxicidad…Elegir candidato a quimioterapia, discusión con el paciente. SIPULEUCEL-T: asintomáticos u oligosintomaticos. CABAZITAXEL+ PREDNISONA:con previo uso de docetaxel. Evaluar riesgo/beneficio y costo/beneficio.

MITOXANTRONA: puede ser ofrecido, discusión de limitada eficacia/ riesgos. KETOCONAZOL Y ANTIANDROGENOS…ídem BEVACIZUMAB, ESTRAMUSTINA, SUNITINIB no deben ser ofrecidos!

SECUENCIA OPTIMA INSUFICIENTE EVIDENCIA