2002MJM33 / Neurobiología del espectrum autista María Jesús Mardomingo Sanz Jefa de la Sección de Psiquiatría Infantil Hospital G.U. Gregorio Marañón, Madrid Jornadas de Psiquiatría de la Infancia y juventud Hospital Vall d’Hebron. Barcelona, Enero de 2003

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Trastornos generalizados del desarrollo 1.Trastorno grave o moderado del desarrollo:  Emocional  Social  Cognoscitivo  Del lenguaje 2.Intereses y actividades de carácter estereotipado 3.Comienzo precoz 4.Mal pronóstico 5.Escasa respuesta a los tratamientos 6.Intensa angustia para la familia CARACTERÍSTICAS 1

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Trastornos generalizados del desarrollo  Autismo  Síndrome de Asperger  Síndrome de Rett  Trastorno desintegrativo de la infancia  Trastornos no específicados  Espectro autista CLASIFICACIÓN 2

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Etiopatogenia  Factores genéticos  Enfermedades pediátricas y sintomatología autista  Factores neuroquímicos  Factores neuroanatómicos  Técnicas de imagen  Factores neurofisiológicos  Factores inmunológicos FACTORES NEUROBIOLÓGICOS 3

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Enfermedades pediátricas y sintomatología autista Asociación más frecuente de sintomatología autista con:  Rubeola  Fenílcetonuria  Esclerosis tuberosa  Síndrome X frágil  Factores anóxicos pre y perinatales  Alteraciones cromosómicas  Síndromes malformativos  Parálisis cerebral 4

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Características comunes al “espectro autista” Mayor riesgo de sufrir epilepsia Se da con más frecuencia en enfermedades con un trastorno del desarrollo del sistema nervioso que, de hecho, afectan al 8% de los sujetos con autismo  Síndrome X frágil (4%)  Parálisis cerebral  Alteraciones cromosómicas  Síndromes malformativos Bolton et al., 1991; Rutter et al., 1993 Rutter, 1970 Volkmar y Nelson, 1990 Alteraciones más frecuentes en el EEG y signos neurológicos ligeros Minshew et al., 1997 Espectro autista 5

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista No está clara la asociación Infecciones intrauterinas por: citomegalovirus herpes simple VIH Errores innatos del metabolismo Espectro autista Gillberg y Coleman, 1992; Rutter et al.,

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Frecuencia de antecedentes patológicos en dos grupos de niños autistas en comparación con la población general 7

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Factores anóxicos pre y perinatales Son más frecuentes que en la población general:  Hemorragias en el primer semestre  Presentación de nalgas  Apgar bajo 8

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Etiopatogenia del “espectro autista” Afectación genética Factores ambientales anóxicos precoces 1er trimestre del embarazo 3er trimestre del embarazo y parto Lesiones del tronco cerebral Disfunción de lóbulos frontales y temporales 9

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Factores neuroquímicos Endorfinas Dopamina Noradrenalina Serotonina Acetilcolina 10

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Sistema serotoninérgico 11

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Estudios neuroquímicos : Hipótesis serotonérgica 1. Aumento de serotonina en 1/3 de los casos de autismo 2. El tratamiento con fenfluramina, que desciende los niveles de serotonina, mejora la sintomatología 3. Los estudios en LCR sugieren alteraciones de los metabolitos de la serotonina 4. El autismo se manifiesta en los dos primeros años de vida coincidiendo con la inervación precoz serotonérgica de la corteza cerebral y del sistema límbico 5. Existencia de anticuerpos frente a la serotonina en suero y LCR CRÍTICA a. Los niveles elevados de serotonina también se dan en sujetos con retraso mental sin autismo b. La fenfluramina mejora también la sintomatología con niveles normales de serotonina 12

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Funciones de la serotonina Regula :  El sueño  El humor  La temperatura  El apetito  La secreción de hormonas Se encuentra periféricamente en:  La sangre  El intestino  Las plaquetas 13

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Sistema dopaminérgico 14

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Estudios neuroquímicos : Hipótesis dopaminérgica 1. Los neurolépticos, que bloquean el metabolismo de la dopamina, mejoran la sintomatología. 2. Los estimulantes, que potencian la función dopaminérgica, empeoran la sintomatología 3. Aumento de ácido homovanílico en LCR, en niños autistas con estereotipias intensas e hiperactividad 4. Aumento de ácido homovanílico en orina que correlaciona con la gravedad de los síntomas. 15

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Sistema noradrenérgico 16

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Estudios neuroquímicos : Hipótesis noradrenérgica Repuesta exacerbada a los estímulos estresantes en los niños autistas La noradrenalina regula :  El estado de alerta  La ansiedad  La respuesta al estrés  La memoria  La actividad autonómica Anderson y Hoshino, 1997 Sistema noradrenérgico 17

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Sistema de la acetilcolina 18

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Hipótesis colinérgica y de las  endorfinas  Pérdida de células colinérgicas en los lóbulos frontales en el autismo.  Alteraciones de las  endorfinas Burden et al., 1990; Myer et al., No se ha confirmado Sistema de la acetilcolina 19

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Estudios en cerebro “postmortem” Alteraciones en hipocampo amígdala y cuerpos mamilares : Aumento de densidad de neuronas pequeñas Alteraciones en el cerebelo Descenso de células de Purkinje Descenso de células granulares Pérdida de neuronas de los núcleos profundos 20

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Hipocampo, cuerpo mamilar y cuerpo amigdalino 21

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Hipótesis neuroanatómica Se perturbarían: Los mecanismos de la memoria y el aprendizaje La regulación del humor La interacción personal y social Procesos anóxicos o de otro tipo alterarían: Los mecanismos de interacción célula-célula La inmunidad celular El reconocimiento de las proteínas por parte de las neuronas Afectación del hipocampo, la amígdala y el cerebelo, durante el primer semestre del embarazo, cuando las neuronas migran de la capa ventricular a la corteza. 22

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Funciones: Reconocer el estado emocional del interlocutor Identificar: Cómo se siente Qué piensa Cómo va a sentirse Qué va a pensar Cómo va a actuar Capacidad para establecer relaciones personales estrechas y significativas Inteligencia social Brothers, 1990; Wellman, 1990; Baron-Cohen, 2000 Definición: Reconocimiento del significado emocional y social del lenguaje Cerebro social: Amígdala Corteza orbito-frontal Circunvolución superior del lóbulo temporal 23

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Técnicas de imagen en el autismo (1)  Disminución del tamaño de la amígdala (Abell et al., 1999)  Disminución del flujo sanguíneo en lóbulo temporal (Gillberg et al., 1993)  Menor activación de la amígdala con resonancia magnética funcional (RMF) en el autismo y síndrome de Asperger que en niños sanos, en pruebas de inteligencia social (Baron-Cohen et al., 1997). 24

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Descenso significativo del flujo sanguíneo y del metabolismo de la glucosa en la circunvolución del cíngulo en los pacientes. No hay diferencias en la amígdala y el hipocampo El número de casos es pequeño Técnicas de imagen en el autismo (2) 10 sujetos con autismo 7 sujetos con síndrome de Asperger 17 sujetos sanos Haznedar et al., 2000 PET y RM 25

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista 9 niños con síndrome de Asperger y Gilles de la Tourette 9 niños con Gilles de la Tourette sin Asperger Técnicas de imagen en el síndrome de Asperger Berthier et al., 1993 RM Alteraciones corticales y subcorticales en 7 Alteraciones corticales y subcorticales en 1 26

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Estudios neurofisiológicos 27

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Factores inmunes y autismo Expresión elevada del antígeno D8/17 en el autismo:  Anticuerpo monoclonal D8/17 elevado en el 78% de los niños con autismo frente al 21% de los controles.  La gravedad de las conductas repetitivas se correlaciona con la expresión del D8/17  Los pacientes con D8/17 elevado sufren más conductas compulsivas que los que lo tienen normal Hollander, AJP, 27 February

2002MJM33 / MJ Mardomingo Neurobiología del spectrum autista Conclusiones  Las causas y mecanismos de los trastornos del “espectro autista” aún no se conocen.  La implicación de factores genéticos parece fuera de duda en el autismo y en el síndrome de Asperger.  Factores genéticos y agresiones ambientales determinarían un trastorno precoz del desarrollo del sistema nervioso  La corteza fronto-orbitaria, el cíngulo, el hipocampo, la amígdala y el cerebelo, parecen ser las estructuras especialmente afectadas 29