Inmunidad y Virus Ma.Dolores Lastra Inmunología Aplicada MDL-LII-FQ

Antecedentes sobre Inmunidad y Virus “Los virus son un fragmento de malas noticias envuelto en proteínas”. Esta definición, acuñada por Sir Peter Medawar, es aún más cierta cuando se refiere al sistema inmune. MDL-LII-FQ

Virus e Inmunosupresión Von Pirquet describe: “Los enfermos de sarampión no presentan la reacción intradérmica a la tuberculina, la que se hace negativa durante la enfermedad”. Ni los linfocitos de donadores tuberculino-positivos, aislados durante el sarampión agudo, ni los linfocitos cultivados con el virus, pueden proliferar “in vitro”ante PPD o ante mitógenos. MDL-LII-FQ

Virus e Inmunidad Elegimos los virus para ilustrar la relación “inmunidad –agentes infecciosos”, por ser representantes de evasiones magistrales de la respuesta inmune y por provocar graves inmunodeficiencias. A continuación aparece una vista rápida del curso de algunas infecciones, más adelante aparecen las implicaciones inmunológicas.

Tipos de Infección AGUDA Duración: Días Interacción inmunológica: Respuesta del sistema inmune, elimina la infección. Ejemplos: catarro común, poliomielitis. MDL-LII-FQ

Tipos de Infección LATENTE Duración: Infección aguda y recurrente. Interacción inmunológica: Existe respuesta, pero es ineficaz para prevenir las recaídas. La inmuno-supresión condiciona las recaídas. Ejemplos: Herpes simplex. MDL-LII-FQ

Tipos de Infección CRONICA Duración: Variable. Interacción inmunológica: El virus persiste y se recupera. La respuesta inmune no influye en el patrón de la enfermedad. Ejemplos: Rubeola, Hepatitis B, otros. MDL-LII-FQ

Tipos de Infección LENTA Duración: Meses a años Interacción inmunológica: Desarrollo de la enfermedad inexorable, no afectado por la respuesta inmune. Curso fatal. Presencia de priones. Ejemplo: Kuru, Creutzfeld-Jacob, otros. MDL-LII-FQ

Relaciones entre Células y Virus Algunos virus no dañan funciones vitales de la célula, pasan desapercibidos y no despiertan una respuesta inmune efectiva. Tienen un efecto sutil, persistente, alterando una función especializada de la célula, no esencial para su supervivencia, pero sí para el organismo. Ejemplo: LCMV (virus de la coriomeningitis linfocítica) MDL-LII-FQ

Naturaleza de la reacción virus-hospedero Parámetros virales: Citopatogenicidad, cinética, tropismo celular y tisular, susceptibilidad a otros mecanismos de resistencia (IFNs). Variables del sistema inmune: Especificidad, cinética, duración de inmunidad humoral y celular. Mecanismos efectores no específicos: complemento, interleucinas y fagocitos. (Zinkernagel) MDL-LII-FQ

Factores en la Patogenicidad Viral en Infecciones Crónicas Composición genómica del virus Estrategias de replicación Inducción de respuestas de inmunidad innata Sensibilidad a los mecanismos de la inmunidad innata Mecanismos de escape viral a la inmunidad adaptativa

Restricción MHC El reconocimiento por células T está restringido por el MHC del individuo que es un grupo de genes extremadamente polimórficos. Existe restricción MHC I y MHC II. MDL-LII-FQ

Los Interferones (IFNs) Proteínas capaces de interactuar con células no infectadas y producir un estado “antiviral”, estimulando la síntesis de proteínas que interfieren con la transcripción y la traducción del RNA viral. Su producción se debe a la infección viral y a otros estímulos. Existen IFNs (tipo I) α y β procedentes de todas las células nucleadas, infectadas por virus. El IFN I se produce principalmente por las células:precursor células dendríticas/ células productoras IFN tipo I “profesionales”. MDL-LII-FQ

Resistencia a Infección Viral La resistencia a la mayoría de los virus requiere de la inducción de interferón tipo I, p.ej. la influenza. La replicación viral y la lisis celular durante la infección conducen a la inducción de citocinas inflamatorias: IL-1, IL-6, IL-8, IL-15, IL-18, TNF, e IFN-gamma, y de quimiocinas que reclutan células efectoras mieloides y linfoides. Es probable que muchos de los síntomas de la influenza sean debidos a los efectos inmunopatológicos mediados por la respuesta inflamatoria del hospedero.

Interferon γ (IFNγ) El interferón γ se produce en células T, NK, por exposición a antígenos específicos y activa monocitos y macrófagos, mejorando su habilidad para procesar y presentar antígenos. El IFNγ activa las células NK y las células efectoras de ADCC dando origen a los síntomas: fiebre, malestar y mialgia. El TNF también tiene efectos antivirales. MDL-LII-FQ

Anticuerpos en la respuesta antiviral En modelos murinos:Las células secretoras de anticuerpos IgM aparecen en bazo, 3 o 4 días después de la infección sistémica. Hay un “switch” de IgM a IgG en 4 a 5 días. Las concentraciones de IgG tienen un pico a los15 días, en otros, a los 21 días. El tiempo de aparición de anticuerpos con actividad neutralizante varía en diferentes infecciones, de una semana a varios meses, tanto en humanos como en ratones. Lo anterior en virus murinos como LCMV, rotavirus, influenza y en humanos, fiebre amarila.

Células que intervienen en la Respuesta a Virus Las células T CD8+ se activan en la respuesta aguda ante virus inductores. El efecto protector de la inmunidad celular vs virus líticos, puede operar como consecuencia de citocinas o granzimas, secretadas localmente y que dañan al virus libre. Las células T CD4+ pueden destruir virus líticos, aún en ausencia de T CD8+, aunque no así con virus no líticos. MDL-LII-FQ

Células NK y Virus Las células NK son importantes factores en la inmunidad innata antiviral, IFNs alfa y beta y otras citocinas regulan la respuesta de NK :citotoxicidad,prolifera-ción y producción de gamma IFN. Ciertas infecciones virales inducen a IL-12 a modular producción de IFN gamma por NK y a mecanismos antivirales.

Fases de la Respuesta Inmune e Infección Viral Inmediata:Innata, inespecífica, sin memoria (menos de 4 h). Temprana: Inespecífica, inducible, sin memoria (4 a 96 h). Tardía:Específica, inducible, con memoria, células T específicas (más de 96 h). NK, Ausencia receptores celulares. Interferones (IFN) α, β; NK activadas por IFN gamma. Anticuerpos específicos Células T Linfocitos T citotóxicos. MDL-LII-FQ

Resistencia a virus citopáticos Se produce por interleucinas antivirales solubles que alteran replicación del virus, convirtiendo a las células en resistentes al daño viral. MDL-LII-FQ

Resistencia a Virus No citopáticos Se produce debido a células citóxicas CD8+ que destruyen la célula infectada antes de que se libere la progenie viral. Este mecanismo también libera antígenos virales que inducen las respuestas de células T cooperadoras y la respuesta de anticuerpos. MDL-LII-FQ

Evasión Viral Expresión restringida de genes virales. Infección de sitios inmunológicamnte privilegiados. Escape viral de reconocimiento por anticuerpos. Supresión de las moléculas de superficie requeridas para reconocimiento por células T. Interferencia con la presentación del antígeno. Interferencia con la función de citocinas y quimiocinas. Tolerancia inmunológica.

Escape Viral y Subversión Inmune Los grandes virus de DNA codifican para proteínas que presentan homología importante con moléculas de defensa como citocinas y sus receptores, se han llamado : virocinas y viroreceptores. Ejemplos: Virus herpes, Epstein Barr, mixovirus de conejo, etc. (Doherty) MDL-LII-FQ

Estrategias virales por infección células del sistema Virus vs Sistema Inmune I MDL-LII-FQ

Virus vs Sistema Inmune II MDL-LII-FQ

Escenarios de la Inmunidad en Virus La inmunidad domina los virus citopáticos. Los virus no citopáticos dominan el sistema inmune. Los dos escenarios están delicadamente equilibrados durante las infecciones agudas o crónicas. (Zinkernagel) MDL-LII-FQ

Conclusiones y futuro Los avances recientes en la comprensión de los mecanismos inmunológicos de las interacciones virus-hospedero en: la inmunidad protectora y en la patogenia de la enfermedad, llevarán al desarrollo de nuevas vacunas y a inmunoterapias que curen infecciones persistentes.