TRATAMIENTO NEOADYUVANTE del CANCER RENAL (Situación actual) Joaquín Carballido Rodríguez Catedrático y Jefe del Servicio de Urología Hospital Univ. “Puerta de Hierro- Majadahonda” Univ. Autónoma de Madrid. D1

………y de modelo asistencial ……..el ADENOCARCINOMA RENAL cambia de dirección..…… ………y de modelo asistencial

CCR. Cambio de dirección. Argumentos Modificación en el perfil diagnostico de los pacientes. Indicación creciente de la cirugía laparoscópica, de técnicas con conservación del parénquima y nuevas estrategias perioperatorias. Caracterización genética y molecular. Incorporación de las “dianas terapéuticas” Slide III.3 In the mid-1970s, inherited 5-reductase deficiency was found to result in male pseudohermaphroditism.1,2 These men demonstrated markedly reduced DHT levels and normal testosterone levels, and did not experience prostatic development and/or enlargement (BPH).1-3 The key role of 5-reductase in both normal and abnormal prostate growth was thus confirmed. In the 1980s, inhibitors that selectively blocked the action of 5-reductase were synthesized for the treatment of symptomatic BPH.4 Ref 1, p 1215, C3, ¶1, L1 Ref 2, p 944, C1, ¶2, L1; p 948, C2, L36 Ref 1, p 1213, C3, Last ¶, L5; p 1214, C1, L4 Ref 2, p 948, C2, L36 Ref 3, p 78, p 80, C2, ¶4, L4 Ref 4, p 142, C1, ¶1, L1 References 1. Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T et al. Steroid 5-alpha-reductase deficiency in man: An inherited form of male pseudohermaphroditism. Science 1974;186(4170):1213-1215. 2. Walsh PC, Madden JD, Harrod MJ et al. Familial incomplete male pseudohermaphroditism, type 2. Decreased dihydrotestosterone formation in pseudovaginal perineoscrotal hypospadias. N Engl J Med 1974;291(18):944-949. 3. Imperato-McGinley J. 5-Alpha-metabolism in finasteride-treated subjects and male pseudohermaphrodites with inherited 5 alpha-reductase deficiency. A review. Eur Urol 1991;20(suppl 1):78-81. 4. Stoner E. Treatment of benign prostatic hyperplasia with 5a-reductase inhibitors. Endocrinologist 1995;5:1-7.

ADENOCARCINOMA RENAL HETEROGENEIDAD Genes supresores y oncogenes con rutas bioquímicas de señalización celular diversas

C.C.R. Modelos de enfermedad Localizada vs. loc. avanzada vs. diseminada Primaria vs. recidivada. Unilateral vs. bilateral. / Riñón único Compromiso vascular vs. “estándar” Tto medico. ¿Qué línea de tto.? Formas familiares vs. esporádicas …./……

C.C.R. y Nefrectomia radical Indicaciones limite Nefrectomía imperativa por complicaciones asociadas a la enfermedad…..(sind..paraneoplasicos, hematuria, dolor intratable etc.…) Tumores de gran volumen. Compromiso vascular por extensión trombotica Obligan a plantear estrategias quirurgicas no habituales

NEOADYUVANCIA Concepto Reducción de carga tumoral como estrategia para facilitar un tratamiento posterior local con intención radical. The Lancet , May, 349: 1-30

NEOADYUVANCIA en el C.C.R. Circunstancias clínicas “peculiares” Tumores de gran volumen. Compromiso vascular por extensión trombotica

CCR. Tratamiento neoadyuvante ¿Cuáles son las “evidencias”? Ninguna No estamos al mismo nivel que la “adyuvancia”(ASURE, SORCE, Start) ni del tto. del CCRm *Figlin, ASCO-GU 2009. Educational program.

CCR. Tratamiento neoadyuvante ¿Cuáles son las “perspectivas”? Algunas Se identifican observaciones aisladas muy interesantes. Se trata de observaciones “preliminares”. Las experiencias no son superponibles a las observadas historicamente. Para algunos investigadores es un “nuevo paradigma de tratamiento”

CCR. Tratamiento neoadyuvante Objetivos Enf. LOCALIZADA. Facilitar la exeresis con intención curativa. Estudios de inv. traslacional (efecto sobre la biologia tumoral) Enf. METASTATICA. Mejorar eficacia ( superviviencia) / estadio. Estudios “in vivo”…. evaluación del tto. Recidiva local.

Tratamiento neoadyuvante. Fundamento. ADENOCARCINOMA RENAL Tratamiento neoadyuvante. Fundamento.

Tratamiento neoadyuvante. Fundamento. ADENOCARCINOMA RENAL Tratamiento neoadyuvante. Fundamento. Karakiewicz P, et al. Eur Urol 2008;180:94–98

Tratamiento neoadyuvante..

Tto neoadyuvante con “dianas terapéuticas”. Experiencia.* Fármaco Tipo ptes. % de ptes con ↓vol. tumoral % de ↓vol. Sunitinib 19 No operable 42% 24% 17 M+ Sin cirugia 59% 12% 18 53% 19% Sorafenib 25 T2 o mas 64% 11% Bevacizumab 50 51% Adaptado de Choueiri T. 05.09

Revision retrospectiva……06/07. Sunitinb ( 4) y Sorafenib (1). Shuch B. et al. BJU Int.2008; 102 N= 4 Caracteristicas: Trombo tumoral, extensión linfática, recidiva local y riñon unico. Revision retrospectiva……06/07. Sunitinb ( 4) y Sorafenib (1). Resultados: ↓ nivel del trombo, II a I; ↓ del vol. Tm. y mts entre 24%-40% en R. unico; posibilidad de linfadenectomia y cirugia radical Slide III.3 In the mid-1970s, inherited 5-reductase deficiency was found to result in male pseudohermaphroditism.1,2 These men demonstrated markedly reduced DHT levels and normal testosterone levels, and did not experience prostatic development and/or enlargement (BPH).1-3 The key role of 5-reductase in both normal and abnormal prostate growth was thus confirmed. In the 1980s, inhibitors that selectively blocked the action of 5-reductase were synthesized for the treatment of symptomatic BPH.4 Ref 1, p 1215, C3, ¶1, L1 Ref 2, p 944, C1, ¶2, L1; p 948, C2, L36 Ref 1, p 1213, C3, Last ¶, L5; p 1214, C1, L4 Ref 2, p 948, C2, L36 Ref 3, p 78, p 80, C2, ¶4, L4 Ref 4, p 142, C1, ¶1, L1 Diversidad de escenarios clínicos……. grado de evidencia IV. References 1. Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T et al. Steroid 5-alpha-reductase deficiency in man: An inherited form of male pseudohermaphroditism. Science 1974;186(4170):1213-1215. 2. Walsh PC, Madden JD, Harrod MJ et al. Familial incomplete male pseudohermaphroditism, type 2. Decreased dihydrotestosterone formation in pseudovaginal perineoscrotal hypospadias. N Engl J Med 1974;291(18):944-949. 3. Imperato-McGinley J. 5-Alpha-metabolism in finasteride-treated subjects and male pseudohermaphrodites with inherited 5 alpha-reductase deficiency. A review. Eur Urol 1991;20(suppl 1):78-81. 4. Stoner E. Treatment of benign prostatic hyperplasia with 5a-reductase inhibitors. Endocrinologist 1995;5:1-7.

Nº de Respuestas en Tumor Primario Thomas.et al. J.U rol..2009; 102 Experiencia unicentrica .N= 19 Caracteristicas: Inicialmente irresecables Revision retrospectiva. Sunitinb , 2 ciclos.( 4) . Resultados: 3 RP; 42% de ↓ vol tm. (8 ptes.y 2%-47%) Complicaciones: 3 ptes. (16%) Slide III.3 In the mid-1970s, inherited 5-reductase deficiency was found to result in male pseudohermaphroditism.1,2 These men demonstrated markedly reduced DHT levels and normal testosterone levels, and did not experience prostatic development and/or enlargement (BPH).1-3 The key role of 5-reductase in both normal and abnormal prostate growth was thus confirmed. In the 1980s, inhibitors that selectively blocked the action of 5-reductase were synthesized for the treatment of symptomatic BPH.4 Ref 1, p 1215, C3, ¶1, L1 Ref 2, p 944, C1, ¶2, L1; p 948, C2, L36 Ref 1, p 1213, C3, Last ¶, L5; p 1214, C1, L4 Ref 2, p 948, C2, L36 Ref 3, p 78, p 80, C2, ¶4, L4 Ref 4, p 142, C1, ¶1, L1 Nº de Respuestas en Tumor Primario Completas Parciales 3 16% Estabilizaciones 7 37% Progresión 9 47% References 1. Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T et al. Steroid 5-alpha-reductase deficiency in man: An inherited form of male pseudohermaphroditism. Science 1974;186(4170):1213-1215. 2. Walsh PC, Madden JD, Harrod MJ et al. Familial incomplete male pseudohermaphroditism, type 2. Decreased dihydrotestosterone formation in pseudovaginal perineoscrotal hypospadias. N Engl J Med 1974;291(18):944-949. 3. Imperato-McGinley J. 5-Alpha-metabolism in finasteride-treated subjects and male pseudohermaphrodites with inherited 5 alpha-reductase deficiency. A review. Eur Urol 1991;20(suppl 1):78-81. 4. Stoner E. Treatment of benign prostatic hyperplasia with 5a-reductase inhibitors. Endocrinologist 1995;5:1-7.

Complicaciones de la NEOADYUVANCIA N=44 (Sunitinib / Sorafenib) . Comparativo con 58 ptes. well-matched sin tratamiento con TKI. Complicaciones: – TKI pre............................................. 17 (39%) – No TKI pre....................................... 16 (28%) D1 P= 0.287 n.s. Margulis V, et al. (MD Anderson) J Urol 2008;180:94–98

Opciones de NEOADYUVANCIA 1 47% Sunitinib 2 31% Bevacizumab + INFα 3 Sorafenib 5% 3 INFα 9% 4 Temsirolimus 9% 0% 10% 20% 30% 40% Figlin et al. ASCO 2008 Escudier et al. ASCO 2007 * Escudier TAT 2007 Atkins et al 2006* 1 * Tasas de respuesta según criterio de investigador

Opciones de la NEOADYUVANCIA con TIK ADENOCARCINOMA RENAL Opciones de la NEOADYUVANCIA con TIK Reducción de volumen tumoral y de los niveles de ocupación trombotica. Eventual beneficio en recidivas locoregionales Identificación de pacientes con probabilidad de respuesta y beneficio de la cirugía vs. enf. con progresión. Desarrollo de estudios de la biología tisular del CCR y mecanismos de acción de nuevas moléculas.

Interrogantes de la NEOADYUVANCIA Toxicidad añadida al ACTO quirúrgico. Duración del tratamiento . Intervalo para la cirugía sin establecer. D1

……..el ADENOCARCINOMA RENAL cambia de dirección..……

Dianas moleculares La clasificación de los pacientes por factores de riesgo es crucial. El futuro esta presidido por la información procedente de estudios de extensión abierta, eventual aparición de factores predictivos de respuesta y comportamiento en poblaciones especiales de pacientes……..

Opción individualizada………creativa. Experiencia escasa…………..creciente. NEOADYUVANCIA en CCR Opción individualizada………creativa. Experiencia escasa…………..creciente. E/C en marcha muy recientes ( CARMINA fase III y E.O.R.T.C….) D1

Gracias por la atención……..

Gen VHL . Forma hereditaria

Gen VHL . Forma hereditaria

p VHL , vías de señalización celular……y las “dianas terapéuticas”

CCR HEREDITARIO. Relevancia clínica. ¿Cuál es el papel del urólogo? ( Test genéticos, estatus individual, seguimiento apropiado y mejoría del pronostico……)

Biología del Cáncer Renal 1 Factores exógenos Susceptibilidad genética CELULA EPITELIAL TUBULAR Carcinoma renal Familiar Esporádico CELULA TUMORAL

1 …..basadas en estudios de familias con C.C.R. Genetica molecular del CCR 1 Carcinoma papilar renal hereditario (Tipo I) Enf. Von Hippel-Lindau Birt Hogg Dubé (BMDI) Hereditary leiomyomatosis (HLRCC) …..basadas en estudios de familias con C.C.R. …..asumiendo que la historia familiar comprende el 4% de todos los casos de CCR

Tratamiento medico. Fundamento. ADENOCARCINOMA RENAL Tratamiento medico. Fundamento. Mantenimiento y potenciación del concepto de disfunción del sistema inmune asociado a la presencia del tumor. Avances en la caracterización genética y molecular de las vías de señalización celular en pacientes con CCR “familiar” (4 sínd. hereditarios).

Tratamiento medico. Fundamento. ADENOCARCINOMA RENAL Tratamiento medico. Fundamento. Mantenimiento y potenciación del concepto de disfunción del sistema inmune asociado a la presencia del tumor. Avances en la caracterización genética y molecular de las vías de señalización celular en pacientes con CCR “familiar” (4 sínd. hereditarios).

Caracterización clínica de lo formas HEREDITARIAS del CCR La dimensión clínica del UROLOGO en pacientes oncológicos

Enf. de Von Hippel-Lindau Enfermedad autosomica dominante con debut en 2ª- 4ª décadas. Asocia CCR de células claras con angiomas retinianos, hemangioblastomas SNC y tms adrenales, pancreáticos…… En el 25%-45% de los casos son lesiones múltiples y bilaterales. Se reconoce potencial metastatico en las lesiones por encima de 3 cm. D1

CCR papilar hereditario tipo I Enfermedad autosomica dominante . Trisomia 7, ganancia de dos o mas copias en 16,17 o 20 y perdida de cromosoma Y en varones. Presentación bilateral y multifocal con crecimiento lento, raramente con fenotipo metastatico y con carácter hipovascular. No posee carácter sistemico. D1

CCR y leiomiomatosis hereditaria Enfermedad autosomica dominante , tipo dermatosis y muy rara. Caracterizada por leiomatosis en piel y útero ( gran penetrancia, al menos, 85%). Debut precoz (media 40 años). Representa una enfermedad unilateral con lesion unica y riesgo de desarrollo de variantes de CCR agresivas ( CCR papilar tipo II y de túbulo colector. Implica mal pronostico. (Sup. inferior a 5 años) D1

CCR y Sind. de BIRT-HOGG-DUBÉ Enfermedad autosomica dominante , tipo dermatosis y muy rara. Caracterizada por hamartomas benignos de los folículos pilosos (fibrofoliculomas), quistes pulmonares, neumotórax La enfermedad CCR es variable y con frecuencia corresponde a lesiones cromófobas u oncociticas y la edad de presentacion media es 50 años. No implica mal pronostico. D1

Relevancia quirúrgica CCR HEREDITARIO. Relevancia quirúrgica V.H.L. Linehan W. M. N.I.H. 2009

Relevancia quirúrgica CCR HEREDITARIO. Relevancia quirúrgica Ca. papilar hereditario tipo 1 Linehan W. M. N.I.H. 2009

Relevancia quirúrgica CCR HEREDITARIO. Relevancia quirúrgica Sind . B.H.D. Linehan W. M. N.I.H. 2009

Relevancia quirúrgica Leiomyomatosis hereditaria CCR HEREDITARIO. Relevancia quirúrgica Leiomyomatosis hereditaria Linehan W. M. N.I.H. 2009

PREDISPOSICION GENETICA de los ADENOCARCINOMAS RENALES Comprension compleja. Continuo desarrollo. Integra al VHL gen, MET protooncogen, FH gen y BHD suppresor gen. Su relevancia se relaciona con las consecuencias funcionales. Los mecanismos bioquimicos subyacentes son muy relevantes en la biologia de la enfermedad.

Ca. renal metastático y dianas moleculares ¿Cuándo? U.E. 2006 : Autorización para Sorafenib y Sunitinib. U.E. 2007 : Autorización para Tensirolimus y aso- ciacion de Bevacizumab e IFN. U.E………….Presentado a autorización Everolimus Ca. renal avanzado. ↑ Tiempo libre a la progresión.

Basadas en algoritmos y “recomendaciones” ¿Opciones? Basadas en algoritmos y “recomendaciones” ............. PERO ……….. Hay muchos.....y en demasiado poco tiempo. Basados en E/C…..faseIII………¿ Eficacia vs. efectividad ?....comorbilidades frecuentes. Ausencia de E/C comparativos entre “dianas moleculares” Condicionados a ficha técnica de aprobación por las agencias reguladoras. Muchos E/C abiertos.

2009 2009 Factores de NCCN ASCO-G.U. Edad Historia previa riesgo( MSKCC. Motzer 2004) Nª de sitios MTS. Localizacion mts. Tipo histologico Edad Estado de salud. (ECOG, Karnofsky) Comorbilidades Historia previa (tto previo si/no) Objetivo del tto. NCCN 2009 ASCO-G.U. 2009

PATRONES de TTO . Ca.renal cel. claras *Figlin, ASCO-GU 2009. Educational program.

Opciones NCCN 2009

Opciones de tto.

PATRONES de TTO . Ca.renal cel. claras *Figlin, ASCO-GU 2009. Educational program.

CCR Hereditario Fortaleza de la especialidad……..que emana del NIH en Bethesda. (Urology Branch) Slide III.3 In the mid-1970s, inherited 5-reductase deficiency was found to result in male pseudohermaphroditism.1,2 These men demonstrated markedly reduced DHT levels and normal testosterone levels, and did not experience prostatic development and/or enlargement (BPH).1-3 The key role of 5-reductase in both normal and abnormal prostate growth was thus confirmed. In the 1980s, inhibitors that selectively blocked the action of 5-reductase were synthesized for the treatment of symptomatic BPH.4 Ref 1, p 1215, C3, ¶1, L1 Ref 2, p 944, C1, ¶2, L1; p 948, C2, L36 Ref 1, p 1213, C3, Last ¶, L5; p 1214, C1, L4 Ref 2, p 948, C2, L36 Ref 3, p 78, p 80, C2, ¶4, L4 Ref 4, p 142, C1, ¶1, L1 References 1. Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T et al. Steroid 5-alpha-reductase deficiency in man: An inherited form of male pseudohermaphroditism. Science 1974;186(4170):1213-1215. 2. Walsh PC, Madden JD, Harrod MJ et al. Familial incomplete male pseudohermaphroditism, type 2. Decreased dihydrotestosterone formation in pseudovaginal perineoscrotal hypospadias. N Engl J Med 1974;291(18):944-949. 3. Imperato-McGinley J. 5-Alpha-metabolism in finasteride-treated subjects and male pseudohermaphrodites with inherited 5 alpha-reductase deficiency. A review. Eur Urol 1991;20(suppl 1):78-81. 4. Stoner E. Treatment of benign prostatic hyperplasia with 5a-reductase inhibitors. Endocrinologist 1995;5:1-7.

Obliga al Urólogo a desarrollar “destrezas” clínicas para su sospecha. CCR Hereditario Slide III.3 In the mid-1970s, inherited 5-reductase deficiency was found to result in male pseudohermaphroditism.1,2 These men demonstrated markedly reduced DHT levels and normal testosterone levels, and did not experience prostatic development and/or enlargement (BPH).1-3 The key role of 5-reductase in both normal and abnormal prostate growth was thus confirmed. In the 1980s, inhibitors that selectively blocked the action of 5-reductase were synthesized for the treatment of symptomatic BPH.4 Ref 1, p 1215, C3, ¶1, L1 Ref 2, p 944, C1, ¶2, L1; p 948, C2, L36 Ref 1, p 1213, C3, Last ¶, L5; p 1214, C1, L4 Ref 2, p 948, C2, L36 Ref 3, p 78, p 80, C2, ¶4, L4 Ref 4, p 142, C1, ¶1, L1 Obliga al Urólogo a desarrollar “destrezas” clínicas para su sospecha. References 1. Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T et al. Steroid 5-alpha-reductase deficiency in man: An inherited form of male pseudohermaphroditism. Science 1974;186(4170):1213-1215. 2. Walsh PC, Madden JD, Harrod MJ et al. Familial incomplete male pseudohermaphroditism, type 2. Decreased dihydrotestosterone formation in pseudovaginal perineoscrotal hypospadias. N Engl J Med 1974;291(18):944-949. 3. Imperato-McGinley J. 5-Alpha-metabolism in finasteride-treated subjects and male pseudohermaphrodites with inherited 5 alpha-reductase deficiency. A review. Eur Urol 1991;20(suppl 1):78-81. 4. Stoner E. Treatment of benign prostatic hyperplasia with 5a-reductase inhibitors. Endocrinologist 1995;5:1-7.

CCR Hereditario Slide III.3 In the mid-1970s, inherited 5-reductase deficiency was found to result in male pseudohermaphroditism.1,2 These men demonstrated markedly reduced DHT levels and normal testosterone levels, and did not experience prostatic development and/or enlargement (BPH).1-3 The key role of 5-reductase in both normal and abnormal prostate growth was thus confirmed. In the 1980s, inhibitors that selectively blocked the action of 5-reductase were synthesized for the treatment of symptomatic BPH.4 Ref 1, p 1215, C3, ¶1, L1 Ref 2, p 944, C1, ¶2, L1; p 948, C2, L36 Ref 1, p 1213, C3, Last ¶, L5; p 1214, C1, L4 Ref 2, p 948, C2, L36 Ref 3, p 78, p 80, C2, ¶4, L4 Ref 4, p 142, C1, ¶1, L1 Condiciona el desarrollo de estrategias quirúrgicas y/o de observación extraordinariamente “individualizadas “ References 1. Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T et al. Steroid 5-alpha-reductase deficiency in man: An inherited form of male pseudohermaphroditism. Science 1974;186(4170):1213-1215. 2. Walsh PC, Madden JD, Harrod MJ et al. Familial incomplete male pseudohermaphroditism, type 2. Decreased dihydrotestosterone formation in pseudovaginal perineoscrotal hypospadias. N Engl J Med 1974;291(18):944-949. 3. Imperato-McGinley J. 5-Alpha-metabolism in finasteride-treated subjects and male pseudohermaphrodites with inherited 5 alpha-reductase deficiency. A review. Eur Urol 1991;20(suppl 1):78-81. 4. Stoner E. Treatment of benign prostatic hyperplasia with 5a-reductase inhibitors. Endocrinologist 1995;5:1-7.

CCR Hereditario Slide III.3 In the mid-1970s, inherited 5-reductase deficiency was found to result in male pseudohermaphroditism.1,2 These men demonstrated markedly reduced DHT levels and normal testosterone levels, and did not experience prostatic development and/or enlargement (BPH).1-3 The key role of 5-reductase in both normal and abnormal prostate growth was thus confirmed. In the 1980s, inhibitors that selectively blocked the action of 5-reductase were synthesized for the treatment of symptomatic BPH.4 Ref 1, p 1215, C3, ¶1, L1 Ref 2, p 944, C1, ¶2, L1; p 948, C2, L36 Ref 1, p 1213, C3, Last ¶, L5; p 1214, C1, L4 Ref 2, p 948, C2, L36 Ref 3, p 78, p 80, C2, ¶4, L4 Ref 4, p 142, C1, ¶1, L1 Puede condicionar el inicio de un estudio genético del que se pueden derivar consecuencias relevantes y con implicaciones asistenciales. References 1. Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T et al. Steroid 5-alpha-reductase deficiency in man: An inherited form of male pseudohermaphroditism. Science 1974;186(4170):1213-1215. 2. Walsh PC, Madden JD, Harrod MJ et al. Familial incomplete male pseudohermaphroditism, type 2. Decreased dihydrotestosterone formation in pseudovaginal perineoscrotal hypospadias. N Engl J Med 1974;291(18):944-949. 3. Imperato-McGinley J. 5-Alpha-metabolism in finasteride-treated subjects and male pseudohermaphrodites with inherited 5 alpha-reductase deficiency. A review. Eur Urol 1991;20(suppl 1):78-81. 4. Stoner E. Treatment of benign prostatic hyperplasia with 5a-reductase inhibitors. Endocrinologist 1995;5:1-7.

Predisposición hereditaria Dianas moleculares

………y de modelo asistencial ……..el ADENOCARCINOMA RENAL cambia de dirección..…… ………y de modelo asistencial

Compromiso asistencial del UROLOGO en el CCR Mantenido a lo largo de todo el proceso. Aportando conocimiento ( diagnostico, manejo de toxicidades 1 y 2 y reconocimiento de 3 y 4…..) Integracion de nuevos modelos asistenciales en Cex.

… toda historia tiene un comienzo…..