Avances en Antibioticoterapia en NAR Carlos M Luna Profesor Adjunto de Medicina Interna División Neumonología, Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires, Argentina

Dr. Carlos M. Luna intervino como speaker o como consultor de Pfizer, Wyeth Pharmaceuticals, AstraZeneca, Merk-Sharp & Dohne y Bayer – Schering y recibió un independent research grant de Pfizer.

Penicillin Discovery Antibiotics Develop “Miracle Drugs” Diseases Eradicated Resistance A medical breakthrough occurred in 1929 when Scottish bacteriologist Alexander Fleming discovered a toxin in mold that killed staphylococcus bacteria. The discovery of penicillin and the rise of antibiotic drugs changed the nature of medicine. Antibiotics, which actually killed bacteria, were hailed as “miracle drugs”—able to strike at the “root” cause of diseases like tuberculosis, malaria, syphilis, gonorrhea, and strep. They, in turn, pass their resistant genes onto their descendants, eventually producing a population of bacteria that can survive even the strongest drugs. As a consequence, diseases we once thought were eradicated—like tuberculosis, bacterial pneumonia and gonorrhea—have begun to appear again. . Alexander Fleming

Homo sapiens sapiens: 35000 35000 00000 Bacteria:

Proportion of RESISTANT Isolates Associated with Infection Among ICU and NON-ICU Patients. Fridkin SK, et al. Clin Chest Med 1999;20:303

Pseudomonas aeruginosa, 5 year Antimicrobial Resistance Increase in Latin America. Andrade SS, et al. JAC 2003; 52, 140

Common Pathogens of VAP: * 43 Series (3650 episodes) 1984 – 2003, etiology confirmed by blood, BAL or PSB cultures. Luna CM et al. Archiv Bronconeumol 2005;41: 439

VAP, Initial Inappropriate Therapy The algorithims shown on this and the next slide provide the pathways for the selection of appropriate antibiotics for the initial management of HAP,VAP and HCAP on the basis of time of onset of disease and risk for MDR pathogens

VAP, Mortality and Appropriateness of Therapy The algorithims shown on this and the next slide provide the pathways for the selection of appropriate antibiotics for the initial management of HAP,VAP and HCAP on the basis of time of onset of disease and risk for MDR pathogens

P. aeruginosa Isolates Resistant to Antibiotics, SENTRY Program, 1997-1999 Diekema DJ et al. Clin Infect Dis 2001;32:S114

% of Organisms Expresing ESBL Phenotype, SENTRY Program 1997-1999 Diekema DJ et al. Clin Infect Dis 2001;32:S114

MRSA Isolates, by Site of Infection, the SENTRY Program, 1997-1999 Diekema DJ et al. Clin Infect Dis 2001;32:S114

ICU resistance rates from the NNIS (USA) and INICC (Latin America, Asia, Africa and Eastern Europe) From the Medical College of Buenos Aires and Bernal Medical Center, Buenos Aires, Argentina; University of Wisconsin Medical School, Madison, WI; PD Hinduja National Hospital & Medical Research Centre, Mumbai, India; Pontificia Javeriana University and Simón Bolivar ESE Hospital, Bogota, Colombia; Ondokuz Mayis University Medical School, Samsun, Turkey; Mexico’s General Hospital, Mexico City, Mexico; Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN), Lima, Peru; Ibn Sina Hospital, Rabat, Morocco; Filip II Special Cardiosurgery Hospital, Skopje, Macedonia; Benjamin Bloom National Children’s Hospital, San Salvador, El Salvador; St. Luke’s Medical Center, Quezon City, Philippines; Joaquín Albarra Domínguez Surgical Training Hospital, Havana, Cuba; National Institute for Public Health of Kosova and Medical School, Prishtina University, Prishtina,Kosova; Clínica Bíblica Hospital, San José, Costa Rica; Hospital Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil; American University of Beirut Medical Center, Beirut, Lebanon; Aminu Kano Teaching Hospital, Kano, Nigeria; Valparaíso University, Valparaíso, Chile; Paysandú Medical Corporation (COMEPA), Paysandú , Uruguay. Rosenthal V, et al. Am J Infect Control 2008;36:627

ICU resistance rates from the NNIS (USA) and INICC (Latin America, Asia, Africa and Eastern Europe) Rosenthal V, et al. Am J Infect Control 2008;36:627

Initial Empiric Therapy Choice ATS-IDSA Guidelines. AJRCCM 2005; 171:388-416.

Initial empiric therapy, no known risk factors MDR pathogens, early onset and any disease severity Antimicrobials Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Methicillin-susceptible Staphyloccus aureus (MSSA) Antibiotic-sensitive enteric Gram-negative bacilli (EGNB) Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Enterobacter spp. Proteus spp. Serratia marcescens Ceftriaxone OR Levofloxacin, moxifloxacin or ciprofloxacin Ampicillin/sulbactam Ertapenem ATS-IDSA Guidelines. AJRCCM 2005; 171:388-416.

Initial empiric therapy late onset VAP or risk factors for MDR pathogens, any disease severity Antimicrobials Pathogens listed previously (S. pneumoniae, H. influenzae, MSSA, antibiotic-susceptible EGNB) PLUS MDR pathogens P. aeruginosa K. pneumoniae ESBL Acinetobacter spp. MRSA Anti-pseudomonal cephalosporin (cefepime, ceftazidime) OR anti-pseudomonal carbapenem (imipenem or meropenem) OR β-lactam/β-lactamase inhibitor (piperacillin/tazobactam) PLUS Anti-pseudomonal fluoroquinolone (ciprofloxacin or levofloxacin) OR aminoglycoside (amikacin, gentamicin or tobramycin) Linezolid or vancomycin (if MRSA risk factors are present or there is a high incidence locally) ATS-IDSA Guidelines. AJRCCM 2005; 171:388-416.

Management Strategy Summary ATS-IDSA Guidelines. AJRCCM 2005; 171:388-416.

Staphylococcus aureus resistente a meticilina ATS-IDSA Guidelines. AJRCCM 2005; 171:388-416. 20 20

Mejorando el tratamiento de la NAV debida a SAMR Vancomicina sigue siendo un tratamiento de primera linea para neumonía por SAMR, PERO se están informando ocasionalmente resistencia y fracaso terapéutico con este antibiótico. El éxito o fracaso con vancomicina podrían asociarse con genética de la cepa de SAMR, penetración pulmonar, CIM, y farmacocinétic a farmacodinamia. Análisis retrospectivos sugieren que linezolid tendría mejores resultados comparado con vancomicina en neumonía por SAMR, esto debe validarse en estudios prospectivos. Nuevos prospectos están en estudio. Athanassa Z, et al. Eur Respir J 2008; 31: 625. 21 21

Linezolid vs Vancomycin Linezolid vs Vancomycin. Two Double-Blind Studies in Patients with MRSA HAP. 0 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 39 52 55 0 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 39 52 55 Days Wunderink RG, et al. Chest 2003;124:1789 22 22

Linezolid vs Vancomycin Linezolid vs Vancomycin. Two Double-Blind Studies in Patients with MRSA HAP. Wunderink RG, et al. Chest 2003;124:1789 23 23

Prospectos antibióticos para SAMR Anti MRSA cefalosporins Ceftaroline fosamil Ceftobiprole Lipoglycopeptides Telavancin Dalbavancin Glicilcycline Tigecycline Lipopeptide Daptomycin 24 24

Microorganismos gram – negativos problema Pseudomonas aeruginosa BAGN productores de BLEE Acinetobacter spp 25 25

NAV por Acinetobacter spp y P. aeruginosa sensible a carbapenem vs NAV por Acinetobacter spp y P. aeruginosa sensible a carbapenem vs. sensible solo a colistin Estudio retrospectivo, multicéntrico de NAV confirmada bacteriológicamente por métodos broncoscópicos, en 3 UTIs. 61 NAV consecutivas por AB o PA, 30 CAS y 31 SOC. No se hallaron diferencias demográficas,en el APACHE II, desarrollo o empeoramiento de la función renal o mortalidad. La NAV con VM prolongada y tratamiento previo con un carbapenem y/o NAV previa, debería sospecharse AB o PA SOC y colistin podría ser parte del tratamiento empírico inicial para evitar tratamiento inapropiado y fracaso. Este tratamiento fue seguro y efectivo y no afectó a la función renal. Rios FG, et al. Eur Respir J 2007; 30, 307. 26 26

NAV por Acinetobacter spp y P. aeruginosa sensible a carbapenem vs NAV por Acinetobacter spp y P. aeruginosa sensible a carbapenem vs. sensible solo a colistin Rios FG, et al. Eur Respir J 2007; 30, 307. 27 27

NAV por Acinetobacter spp y P. aeruginosa sensible a carbapenem vs NAV por Acinetobacter spp y P. aeruginosa sensible a carbapenem vs. sensible solo a colistin Análisis univariado Rios FG, et al. Eur Respir J 2007; 30, 307. 28 28

NAV por Acinetobacter spp y P. aeruginosa sensible a carbapenem vs NAV por Acinetobacter spp y P. aeruginosa sensible a carbapenem vs. sensible solo a colistin Análisis multivariado Rios FG, et al. Eur Respir J 2007; 30, 307. 29 29

Amikacina nebulizada modelo animal Goldstein I, et al. AJRCCM 2002; 166:1375

Amikacina nebulizada modelo animal Goldstein I, et al. AJRCCM 2002; 166:1375

Aerosolized Amikacin To Reduce Duration of Systemic Antibiotics? Prospective randomized, controlled trial of ADJUNCTIVE aerosolized amikacin 400 mg BID vs. QD vs. placebo, all with adjunctive systemic antibiotics Goal was to define local concentrations, and look at duration of systemic antibiotic therapy Use of proprietary Pulmonary Dose Delivery System (Nektar) Niederman MS, et al. ATS meeting 2007

Aspirado traqueal

Aspirado traqueal rutinario y ATB temprano para NAV confirmada por LBA. Objetivo: evaluar si el cultivo cuantitativo del AT de rutina puede ayudar a predecir el causante de NAV y a seleccionar un tratamiento ATB apropiado. Métodos: cultivo bi-semanal a 299 pacientes en VM ≥ 48 hs. Se diagnosticó NAV por LBA. Se consideró el AT pre – NAV como patógeno potencial. Michel F, et al. Chest 2005; 127:589.

Aspirado traqueal rutinario y ATB temprano para NAV confirmada por LBA. Resultado: Se registraron 75 episodios de probable NAV. La NAV fue confirmada en 41/75 por LBA. El AT identificó al germen en 34 (83%); no se identificó en 7 pero en 5 de ellos el ATB para el germen aislado fue apropiado para el patógeno, solo en 2 fue inapropiado. P. aeruginosa fue el germen más frecuente (24%), el 60% resistente a ticarcilina. El 38% de los casos de comienzo tardío y el 25% de los de comienzo precoz, fueron debidos a bacterias multi - resistentes. Michel F, et al. Chest 2005; 127:589.

Aspirado traqueal rutinario y ATB temprano para NAV confirmada por LBA. El ATB resultó apropiado en 38/40 (95%), mejor criterios de Trouillet (83%) y ATS (68%, p = 0.005). P = NS [ P = 0.005 [ Michel F, et al. Chest 2005; 127:589.

Tratamiento Antibiótico en Traqueobronguitis Asociad al Ventilador (TAV) Estudio prospectivo, aleatorizado, controlado, no – ciego, multicéntrico. Los pacientes fueron asignados al azar (1:1) para recibir o no antibióticos intravenosos por 8 días. 58 pacientes estudiados, 22 sin ATBs y 36 con ATBs, P. aeruginosa identificada en 32%, no hubo diferencia en días en ARM pero el desarrollo de NAV subsecuente 47 vs 13% (p=0.011) y la mortalidad en UTI 47 vs 18% (p=0.047) fueron más frecuentes. Estudio terminado precozmente, estudio no – ciego, ritmo lento de inclusión, pequeño tamaño muestral (error tipo I ?) Nseir S, et al. Critical Care 2008, 12:R62 (doi:10.1186/cc6890)

Modelo para Tratamiento Antibiótico en TAV Traqueobronquitis Asociada al Ventilador Craven D, et al. Chest 2008; (Epub ahead to print).

Conclusiones El tratamiento empírico inicial adecuado es la base del éxito en el tratamiento de la NAV. La persistente y creciente resistencia a antibióticos es el mayor problema en la actualidad. Limitado número de nuevos antibióticos; otras formas de administrar viejos antibióticos (inhalatorios; infusión continua) están en marcha. Rol del aspirado traqueal, útil para preveer la etiología de NAV o tratar traqueobronquitis. La prevención, el control de infecciones, limitación en el uso de antibióticos y el desarrollo de tratamientos no-antibióticos son algunas de las vías para intentar mejorar la situación actual a futuro.

Gracias por su Atención ! Hospital de Clínicas Facultad de Medicina