ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES (AINES)

Acción Farmacológica AINES Opioides Analgesia Lugar de Acción Pref.. Periférica Preferentemente central Eficacia* Moderada Intensa Usos Clínicos Cefaleas, artralgias, mialgias o dolores moderados. Dolores viscerales o dolores intensos. Otras Acciones Antitérmica. Antiinflamatoria. Antiagregante. Narcosis, sueño, dependencia y tolerancia.

INFLAMACION La inflamación se puede producir por diferentes estímulos: agentes infecciosos, isquemia, reacciones antigenos-anticuerpos, daño (térmico, físico). Clínicamente es capaz de dar los siguientes signos: eritema, edema, hiperalgésia, dolor.

FIEBRE La fiebre puede ser consecuencia de cualquiera de los siguientes procesos: infección, daño tisular, inflamación, rechazo de injerto, etc. En común, estos cuadros se caracterizan por la formación de citocinas: IL-1b, IL-6, interferón a y b, TNFa. Las citocinas incrementan la síntesis de PGE2, los AINES suprimen esta respuesta al inhibir la síntesis de PGE2 y observamos el efecto antipirético de estos fármacos.

EFECTOS FARMACOLOGICOS AINEs EFECTOS FARMACOLOGICOS Analgésico Antiinflamatorio Antipirético Antiplaquetario

AINEs FARMACOCINETICA Absorción  casi completa Metabolismo 1er paso  escaso o nulo Unión albúmina  alta (90%) Volumen distribución  pequeño Eliminación  renal

INJURIA CELULAR AINES CORTICOIDES ACIDO ARAQUIDONICO + + Mod. de O. Ceraso INJURIA CELULAR CORTICOIDES FOSFOLIPASA A2 ACIDO ARAQUIDONICO TEJIDO INJURIADOS + FACTOR XII INACTIVO CICLOOXIGENASA HISTAMINA Lipoxigenasa BLOQUEO LEUCOTRIENOS AINES FACTOR XII ACTIVADO ENDOPEROXIDOS PREKALLIKREINA REACCIONES ALÉRGICAS PGF2 PGD PGI PGE2 KALLIKREINA Sensibiliza NOCICEPTORES KININOGENO BRADIKININA FNT Estímulo nóxico potente Sensibiliza Deprime CITOCINAS PGE AMINAS ADRENERGICAS + AMPC GMPc Adenilciclasa *DIPIRONA * ANTAGONISTAS DEL CALCIO DEXTROFLURBIPROFENO, * MORFINA CUATERNARIA. * DICLOFENAC + Induce liberación OXIDO NITRICO

Características Diferenciales Entre COX-1 y COX-2 Su expresión se inhibe por los grupos corticoides a nivel de la fosfolipasa A2. Es inducible (constitutiva en el SNC). Inducida por estímulos inflamatorios en: Macrófagos/monocitos. Sinoviocitos. Condrocitos. Fibroblastos. Células endoteliales. Endotoxinas (IL1, FNT) El sitio activo es mas grande que el de la COX-1. Su expresión no se inhibe por los grupos corticoides Es constitutiva Se encuentra en la mayoria de los tejidos, particularmente en: Plaquetas Estomago Riñón. Su interacción con los aines es diferente de la COX-2

ROL DE LAS PROSTAGLANDINAS Citoprotector gástrico Renal Hemostasia Ovario - reproducción Dolor Inflamación

Prostaglandinas y su actividad fisiológica Actividad/Propiedades Producida en varios organos, (ej, riñon,tracto intestinal Protección y reparación de la mucosa GI Vasodilatadoras Diuresis y natriuresis Inhiben inflammacion/ celulas alérgicas  Activación plaquetaria  agregación plaquetaria intravascular  contracc del musculo liso en arterias y bronquios  agregacion plaquetaria Vasodilatación  liberación de renina en el riñón Prostaglandina PGE2 Thromboxane A2 Prostacyclin (PGI2)

Clasificaciones necesarias de manejar AINEs Clasificaciones necesarias de manejar  Estructura química  Efecto farmacológico  Selectividad frente a COX1 y COX2  Vida Media

Interacciones de importancia Sulfonilureas. Los AINEs ácidos desplazan de sus sitios de unión a albúmina a los hipoglucemiantes, aumentando la potencia hipoglucemiante. Si es necesario administrar simultáneamente ambos tipos de fármacos, deben tomarse medidas para prevenir la hipoglucemia. Esta interacción se observa fundamentalmente con las sulfonilureas de 1ra. generación Anticoagulantes orales. Los AINEs ácidos desplazan a los anticoagulantes orales de su unión a albúmina. De esta forma, facilitan su salida hacia el hepatocito, en cuyo sistema microsomal actúan y se eliminan. De esta manera, el resultado de esta interacción es una disminución de t½ de los anticoagulantes con aumento de su efecto. Metotrexato. Los AINEs ácidos desplazan a este antineoplásico de su unión a albúmina. Además, interfieren con su eliminación,

COXIBS (Inhibidores selectivos COX2) Celecoxib Rofecoxib(retirado) Parecoxib(retirado) Etoricoxib Valdecoxib(retirado)

CLASIFICACION SEGUN INHIBICION DE COX aspirina dosis bajas indometacina, ibuprofeno piroxicam, naproxeno nimesulida, nabumetona, Meloxicam, diclofenaco???? celecoxib, rofecoxib  selectiva COX1   no selectiva COX   selectiva COX2   inhibidores especificos COX2 

CLASIFICACION SEGUN VIDA MEDIA Vida ½  horas Aspirina (0.25) Diclofenaco (1.1) Ketoprofeno (1.8) Ibuprofeno (2.1) Mefenámico (2-5) Flurbiprofeno (3.8) Indometacina (4.6)

CLASIFICACION SEGUN VIDA MEDIA Vida ½  horas Celecoxib (11) Naproxeno (14) Sulindaco (14) Rofecoxib (17) Nabumetona (26) Piroxicam (57) Tenoxicam (60) Fenilbutazona (68)

AINEs (1) Efectos Gastrointestinales (2) Efectos Renales (3) Efectos Hipertensivos (4) Efectos Hematológicos (5) Efectos Ginecológicos

AINEs Mucusbicarbonatomicrocirculación (1) Efectos Gastrointestinales “Interfieren con rol citoprotector de prostaglandinas (Cox1) a factores endógenos y exógenos” Mucusbicarbonatomicrocirculación Recambio celular

Prevención úlceras inducidas por AINEs • Misoprostol: • Antihistamínicos H2 • Omeprazol • Evitar uso indiscriminado • Usar los menos tóxicos: paracetamol-ibuprofeno • Usar medidas profilácticas en grupos de riesgo

Factores de riesgo para el desarrollo de úlceras gastroduodenales asociados al uso de AINES: Edad avanzada (incrementa en forma lineal el riesgo). Edad >60 años (3,5 veces más riesgo y los>75años: 9 veces más riesgo de complicación ulcerosa) Historia previa de úlceras. Uso concomitante de corticoesteroides, ya que los mismos alteran la cascada del ácido araquidonico. Altas dosis de AINES, incluyendo el uso de más de un AINES. Uso concomitante con anticoagulantes. Infección concomitante con Helicobacter pylori. Habito de fumar Consumo de alcohol.

AINEs (2) Efectos Renales “Alteran la función normal al interferir con síntesis de prostaglandinas (Cox1-Cox2) que participan en:” filtración glomerular (¿Cox2?) flujo renal excreción sodio – agua

AINEs Alt. Agregación plaquetaria (PlaquetasCOX1) Anemia Aplástica (3) Efectos Hipertensivos PG: rol en tono vascular y excreción de sodio Interacción con fármacos antihipertensivos (4) Efectos Hematológicos Alt. Agregación plaquetaria (PlaquetasCOX1) Anemia Aplástica Neutropenia trombocitopenia

AINEs Ovulación e implantación (PGF2a y PGE2) Sangramientos (5) Efectos Ginecológicos Ovulación e implantación (PGF2a y PGE2) Sangramientos Retardo/prolongación parto

AINEs Reacciones Pseudoalérgicas Broncoespasmo Hepatotoxicidad (6) Otros Reacciones Pseudoalérgicas Broncoespasmo Hepatotoxicidad “Celecoxib grupo sulfonamida”: alergia a sulfas

AINES mas utilizados/Paracetamol El paracetamol es una buena droga analgésica y antipirética pero carece de eficacia clínica como antiinflamatorio. Es un inhibidor débil de la COX 1 y COX 2 en presencia de altas concentraciones de peróxidos en sitios de inflamación.

Intoxicación aguda con Paracetamol Tratamiento con inductores enzimáticos (aceleran la formación de NABQ que sin la presencia del glutation provoca toxicidad aguda) Uso concomitante de otras drogas que consuman glutatión (por ejemplo, doxorrubicina, un antineoplásico). Alcoholismo (se han reportado casos de muerte con solamente 4 g de paracetamol). NABQ=N-acetil-benzoquinoneimina-

Salicilatos La aspirina (AAS) es un inhibidor irreversible no selectivo de la COX; sin embargo se comporta como inhibidor selectivo de COX-1 a bajas dosis debido en parte a sus características farmacocinéticas, El ácido salicílico (AS), el metabolito activo del AAS es un inhibidor reversible y cuatro veces menos potente con efecto preferencial sobre COX-2. Los salicilatos se utilizan como antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos en dosis de 325, 500 y 650 mg cada 4 hs a 6 hs en adultos y en dosis de 50 a 75 mg/kg/día, dividida en 4 a 6 tomas en los niños. La vía de administración casi siempe es la oral. La vía rectal se la reserva para aquellos casos en que la primera no pueda ser utilizada. La dosis total diaria no debe exceder en la mayoría de los casos los 3,6 g; aunque las dosis utilizadas en pacientes con artritis reumatoidea suelen ser de 4 a 6 g/día. El AAS se utiliza para la profilaxis y tratamiento de los fenómenos tromboembólicos en dosis tan variables como 40 a 325 mg/día

OJO EN NIÑOS Sindrome de Reye por ASA Alteración degenerativa del SNC e Hígado en niños con infección viral Alternativas: Paracetamol, Ibuprofeno y Dipirona I: 0.3- 6 / 100 000 niños

Diclofenaco Es un inhibidor no selectivo pero preferencial de la COX2, de muy alta eficacia clínica que comparte la mayoría de las acciones farmacológicas y efectos adversos del resto de los AINEs.

Diclofenaco-Aplicaciones terapéuticas Es útil para tratamientos de la osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis reumatoidea, tendinitis bicipital, bursitis subdeltoidea, dismenorrea y dolor postoperatorio. Otros usos terapéuticos incluyen el tratamiento antiinflamatorio posoperatorio de cataratas administrado en forma de solución oftálmica.

Ketorolaco Es un derivado del ácido acético con una importante actividad antipirética, analgésica; esta última de mayor nivel que la antiinflamatoria.

Derivados del ácido propiónico Los derivados del ácido arilpropiónico forman un grupo de antiinflamatorios no esteroideos que a diferencia de la aspirina y otros AINEs ácidos tienen una mejor tolerancia gastrointestinal. Todos son inhibidores no selectivos de la COX. La principal diferencia a este nivel es que el naproxeno es 20 veces más potente que la aspirina, mientras que el ibuprofeno es equipotente. Todos prolongan el tiempo de sangrado y modifican la función plaquetaria. Todos son eficaces antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos. Como analgésicos se utilizan en la dismenorrea primaria, la bursitis aguda, la tendinitis, el tratamiento sintomático de la osteoartritis, espondilitis anquilosante y de la artritis gotosa aguda. dentro de este grupo de fármacos se incluye el Naproxeno, Ibuprofeno, Fenofrofeno, Ketoprofeno y Flurbiprofeno.

Dipirona La dipirona es un efectivo analgésico no opiáceo con efectos antipiréticos pronunciados muy usado en nuestro pais. Aparentemente, es menos eficaz que otros AINEs como antiinflamatorio. Alcanza su concentración plasmática máxima entre 1 y 2 hs de administrada. Tiene una t½ de eliminación variable (de 3 a 7 hs) según la edad, función hepática y condición de acetilador lento o rápido del paciente. Se biotransforma a nivel hepático a múltiples metabolitos, algunos de los cuales son activos.

Dipirona-Efectos adversos Presenta dos reacciones adversas importantes: la agranulocitosis y un cuadro de tipo shock anafiláctico. La agranulocitosis por dipirona es una reacción adversa grave y que pone en peligro la vida del paciente. Existe una considerable controversia acerca de su frecuencia real. El cuadro de tipo shock anafiláctico. Si bien la sintomatología es de tipo anafiláctico, este mecanismo no está demostrado. Se observa en adultos (no, en niños) y con las vías inyectables y con dosis mayores de 1 g, los que en su conjunto constituyen los factores de riesgo claramente identificados. Salvo estos efectos adversos, la dipirona presenta una incidencia de efectos gastrointestinales similares a placebo y a paracetamol.

Meloxicam Este AINEs, a diferencia de los anteriores es es inhibidor preferencial de la COX-2. De esta manera mantienen sus propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias pero tendría una mejor tolerancia gastrointestinal y un mejor perfil de seguridad a nivel renal. Su farmacocinética es similar a la del piroxicam con t½ de eliminación que es de 15-20 hs. La dosis recomendada es de 7,5 mg una vez al día en osteoartritis y de 15 mg/día en casos graves o en artritis reumatoidea

Derivados del ácido antranílico Son conocidos, también, como fenamatos. Se les atribuye menor eficacia como antiinflamatorios y analgésicos; el grupo incluye los ácidos mefenámico, meclofenámico y el clonixinato de lisina. Las drogas del grupo son inhibidores competitivos de las COX, excepto el ácido meclofenámico que es irreversible. El ácido mefenámico ha sido recomendado para el tratamiento del síndrome de tensión premenstrual, pero no hay evidencias experimentales (estudios clínicos) que avalen su uso en esta indicación con preferencia a otros AINEs. Las t½ de los compuestos del grupo están del orden de las 3 horas. Se administran cada 6 a 8 horas, el ácido mefenámico a dosis de 250 mg por vez; máxima: 1 g/día y el clonixinato de lisina a dosis de 125 mg por vez; Máxima: 750 mg/día.  

Nimesulida Es una sulfonanilida cuyo mecanismo de acción se relación con la inhibición preferencial de la síntesis de PG vía inhibición de COX-2. También bloquea la función leucocitaria tanto in vitro como in vivo. La incidencia de efectos adversos es del orden del 5 % siendo los principales los que afectan al SNC, a la piel y al aparato gastrointestinal. Recientemente se han descrito casos de toxicidad hepática grave, alguno de los cuales, culminaron con la muerte del paciente. Dosificación La dosis en adultos es de 100 a 200 mg diarios. La dosis en niños es de 5 mg/kg/día divididos en dos tomas diarias

Se debe hacer una cuidadosa selección de los pacientes candidatos a recibir AINEs. Los de mayor riesgo son los ancianos , los niños y aquellas personas con antecedentes de gastropatía. También son pacientes de riesgo aquellos con antecedentes cardiovasculares, cerebrovasculares, hematológicos, hepáticos o con historia de reacciones alérgicas, en particular a las sulfas. NO A EMBARAZADAS!!!