y Desarrollo de Nuevos Fármacos Dr. Eduardo Martínez de Dueñas Angiogénesis y Desarrollo de Nuevos Fármacos Dr. Eduardo Martínez de Dueñas Hospital Provincial de Castellón

ANTIANGIOGÉNICOS BEVACIZUMAB Ac Monoclonal VEGF SUNITINIB Inhibidor TK VEGFR, PDGFR, c-KIT, Flt-3 SORAFENIB Raf-1, VEGFR-2, -3 VANDETANIB VEGFR-2, -3, EGFR CEDIRANIB VEGFR-1, -2, -3 AXITINIB VEGFR-1, -2, -3, PDGFR, KIT MOTESANIB VEGFR-1,-2,-3, PDFGR, KIT, Ret VALATANIB VEGFR-1, -2, , KIT, c-Fms PAZOPANIB AFLIBERCEPT/VEGF-Trap VEGFR solube IDN 5404 SU-14813 VEGFR-1,-2,-3, PDGFR, Kit, Flt-3

INDICE Anti-Angiogénicos comentados en SABCS 2008: Bevacizumab Sunitinib Pazopanib Motesanib Vandetanib IDN 5404 QT metronómica

INDICE Anti-Angiogénicos comentados en SABCS 2008: Bevacizumab Sunitinib Pazopanib Motesanib Vandetanib IDN 5404 QT metronómica

Combinaciones con hormonoterapia BEVACIZUMAB Estudio AVADO Seguridad de la cirugía en pacientes con Bev Efecto de la anticoagulación en la seguridad de Bev Seguridad de Bev en metástasis SNC La eficacia de Bev no se relaciona con HTA ni G-CSF Efecto del mantenimiento de Bevacizumab en la eficacia Estudio ATHENA Combinaciones con hormonoterapia

Estudio AVADO Objetivo primario: Supervivencia Libre de Progresión Tto. con placebo/ bevacizumab hasta progresión de la enfermedad Todas las pacientes tuvieron la opción de recibir bevacizumab con quimioterapia de 2ª-línea Docetaxel* 100mg/m2 + placebo cada 3 sem 1ª-línea CMM o en Recidiva Local, HER2- (n=705) Criterios estratificación: Región Taxano previo/tiempo a la recaída desde la QT ady. Enfermedad medible Receptores hormonales Docetaxel* + bevacizumab 7.5mg/kg cada 3 sem Docetaxel* + bevacizumab 15mg/kg cada 3 sem Objetivo primario: Supervivencia Libre de Progresión Objetivos secundarios: respuesta global, duración de la respuesta, tiempo hasta fracaso del tratamiento, supervivencia global, perfil de seguridad, calidad de vida *Docetaxel fue administrado durante un máximo de 9 ciclos aunque se permitió la interrupción del tratamiento con anterioridad a los ciclos fijados

Estudio AVADO: Resultados Placebo + docetaxel (n=207) Bev 7,5† + docetaxel (n=201) Bev 15† + docetaxel (n=206) Sup. Libre de Progresión HR vs. placebo Valor p vs. placebo Mediana (meses) 8.0 0.69 0.0035 8.7 0.61 0.0001 8.8 Respuesta Global Valor p (vs. placebo) 44% - 55% 0,0295 63% 0,0001 Superv. Global SG 1 año 73% 78% 83% †mg/kg cada 3 semanas

Placebo + docetaxel (n=241) Placebo + docetaxel (n=241) AVADO: Superv. Libre de Progresión Placebo + docetaxel (n=241) Bev 7.5† + docetaxel (n=248) Placebo + docetaxel (n=241) Bev 15† + docetaxel (n=247) HR + 95% IC (no estratificado) 0,79 (0,63–0,98) p=0,0318 HR + 95% CI (no estratificado) 0,72 (0,57–0,90) p=0,0099 HR + 95% IC (estratificado*) 0,69 (0,54–0,89) p=0,0035 HR + 95% CI (estratificado*) 0,61 (0,48–0,78) p<0,0001 Mediana 8.0 8.7 Mediana 8.0 8.8 SLP estimada SLP estimada 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 6 12 18 0 6 12 18 Months Months †mg/kg cada 3 sem; *Datos censurados para tratamiento fuera de protocolo previo a la progresión de la enfermedad

AA con Bevacizumab Frecuentes: Menos frecuentes: HTA Proteinuria Hemorragias Menos frecuentes: E. Tromboembólica Complicaciones de la cicatrización Perforación GI Fístula / absceso ICC Leucoencefalopatía PR

La eficacia de Bevacizumab + Docetaxel no se correlaciona con la HTA o el uso de G-CSF en el estudio AVADO Datos de que los pacientes en los que aparecía o empeoraba la HTA con Bevacizumab mejoraba la SG: Estudio retrospectivo en pac. con cáncer de páncreas tratados con GZB + Bev  HTA precoz asociada a mejor SG (14 m vs. 9 m, p=0.06) Análisis retrospectivo del estudio E2100 demostró una mejor SG en las pacientes con HTA grado 3-4 (pero no relación con SLP o RR) (Schneider et al, JCO 2008) Un metanálisis (Lung Cancer 2002) con esquemas de QT convencional advirtió un efecto negativo de G-CSF en la RR (RR: 0.92; IC95% 0.87-0.97), aunque sin efecto en la SG. Chan et al, SABCS 2008, # 1027

Relación entre HTA y eficacia Chan et al, SABCS 2008, # 1027

Relación entre G-CSF y eficacia La SLP y la RR de las pacientes con CMM tratadas con Bevacizumab y Docetaxel no se afecta por la aparición de HTA o el uso de G-CSF Chan et al, SABCS 2008, Abstract 1027

Seguridad de la cirugía en pacientes tratadas con Bevacizumab + Docetaxel en el estudio AVADO VEGF interviene en la normal cicatrización de las heridas: En dos estudios (fase II/III y fase III) en CCR metastásico las complicaciones de cicatrización eran más frecuentes en los pacientes sometidos a cirugía mayor estando en tratº con Bevacizumab. El riesgo de complicaciones no aumentaba cuando Bevacizumab se iniciaba 28-60 días tras la cirugía. (Scappaticci et al, J Surg Oncol 2005:173-80) Se recomienda interrumpir Bevacizumab 6 semanas antes de una cirugía programada y no reiniciarlo hasta 4 semanas después de una cirugía mayor o hasta la completa curación de la herida quirúrgica (AVADO). J Cortés et al, SABCS 2008, # 1030

AVADO: Seguridad de la cirugía Hubo 42 interv. quirúrgicas durante el estudio: 18 cirugías mayores y 24 cirugías menores 36 24 27 14 11 11 Tiempo medio (días) entre la última dosis de Bevacizumab y la cirugía J Cortés et al, SABCS 2008, #1030

AVADO: Seguridad de la cirugía 75 35 23 17 14 15 Tiempo medio (días) entre la cirugía y el reinicio de Bevacizumab J Cortés et al, SABCS 2008, #1030

AVADO: Seguridad de la cirugía Hemorragias: Hubo más hemorragias grado 1-2 en los brazos de Bevacizumab, pero no relacionadas con la cirugía (epistaxis leves, …) Complicaciones de la cicatrización: No evidencia de más complicaciones ni más severas con Bevacizumab que con placebo. Estos datos apoyan la recomendación de interrumpir Bevacizumab en pacientes que vayan a ser intervenidas Siguiendo estas guías se puede realizar una intervención qx sin un riesgo elevado de complicaciones. J Cortés et al, SABCS 2008, #1030

Efecto de la anticoagulación en las complicaciones hemorrágicas y tromboembólicas en el estudio AVADO Hemorragias y trombosis son efectos 2arios relevantes con Bevacizumab Históricamente, los pacientes con anticoagulación se habían excluido de los ensayos de Bevacizumab. En dos estudios de Bevacizumab en ca. de pulmón y CCR, el uso de anticoagulación no aumentó el riesgo de sangrado. (Griesinger et al, ASCO 2008:#8049; Hambleton et al, ASCO 2004, #3528) Estudio AVADO: se permitía la inclusión de pacientes que recibían anticoagulación a dosis terapéuticas (oral/parenteral), si tenían un nivel anticoagul. estable ≥ 2 semanas. Wardley et al, SABCS 2008, # 1035

AVADO: Riesgo de la Anticoagulación Wardley et al, SABCS 2008, # 1035

AVADO: Riesgo de la Anticoagulación 24% 46% 57% 28% 53% 54%

AVADO: Riesgo de la Anticoagulación Estos datos sugieren que Bevacizumab puede ser administrado a pacientes que reciben tratº anticoagulante sin un riesgo añadido significativo de complicaciones hemorrágicas. 0.4% 0.8%

Seguridad de Bevacizumab + Docetaxel en pacientes que desarrollaron metástasis cerebrales durante el estudio AVADO Históricamente se han excluido a los pacientes con metástasis cerebrales de los estudios con Bevacizumab, por el riesgo de hemorragia del SNC: También fueron excluidos en los estudios E2100 y AVADO, aunque algunas pacientes desarrollaron metástasis cerebrales durante el curso de estos estudios. Análisis retrospectivo del estudio AVADO para determinar el riesgo de hemorragia del SNC en las 14 pacientes con metástasis cerebrales tratadas con Bevacizumab. Dirix et al, SABCS 2008, # 4116

AVADO: Riesgo en Metástasis cerebrales El tratamiento con Bevacizumab no parece asociarse a un riesgo de hemorragia del SNC en las pacientes con metástasis cerebrales Dirix et al, SABCS 2008, # 4116

El tratamiento de mantenimiento con Bevacizumab retrasa la progresión de enfermedad en el estudio AVADO El tratamiento anti-VEGF ejerce efectos precoces y continuados sobre la neovasculatura tumoral, suprimiendo la formación de nuevos vasos y desmontando los vasos inmaduros. El recrecimiento de la vasculatura del tumor ocurre tras la interrupción del tratamiento anti-VEGF. (Mancuso et al, J Clin Invest 2006) Un gran estudio en CCR sugiere que bevacizumab podría ofrecer un mayor beneficio (↑SLP) si se mantiene tras el cese de la QT. (Saltz et al, ASCO 2007:#4028) Hipótesis: El tratamiento de mantenimiento con Bevacizumab (tras la suspensión de la QT) puede prolongar el control de la enfermedad. Fumoleau et al, SABCS 2008, # 903

AVADO: Mantenimiento Bevacizumab SLP desde el cese de la QT N=469 Fumoleau et al, SABCS 2008, # 903

AVADO: Mantenimiento Bevacizumab No es un estudio adecuadamente diseñado para evaluar el efecto del mantenimiento de Bevacizumab en la SLP Contamina el efecto previo del tratamiento con Docetaxel + Bevacizumab Posibles disbalances en la exposición a QT, tiempo transcurrido desde el inicio del tratº Desconocemos cuántas pacientes no mantuvieron Bevacizumab/placebo tras el cese de QT, y por qué.

AVADO: Mantenimiento Bevacizumab Seguimos sin saber cuánto tiempo debemos administrar Bevacizumab: ¿Es más útil combinado con quimioterapia? ¿Hasta progresión de enfermedad? ¿Mantenerlo después de la progresión? El tratamiento de mantenimiento con Bevacizumab hasta progresión tras el cese de la QT podría aumentar el beneficio clínico de las pacientes Fumoleau et al, SABCS 2008, # 903

BEVACIZUMAB Estudio AVADO Estudio ATHENA Seguridad de la cirugía en pacientes con Bev Efecto de la anticoagulación en la seguridad de Bev Seguridad de Bev en metástasis SNC La eficacia de Bev no se relaciona con HTA ni G-CSF Efecto del mantenimiento de Bevacizumab en la eficacia Estudio ATHENA Combinaciones con hormonoterapia

Primer análisis del estudio ATHENA Bevacizumab + Taxanos en 1a línea Título de la diapositiva El Estudio ATHENA (MO19391) es un estudio multicéntrico, internacional, abierto, no comparativo, con un único brazo, diseñado para: Obtener datos adicionales de seguridad y eficacia de Bevacizumab + taxanos en 1ª línea de CMM en una población amplia de pacientes (N>2000), en un contexto de práctica clínica habitual. Comprender mejor los factores de riesgo de las complicaciones relacionadas con Bevacizumab en una gran población de pacientes. IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

Estudio ATHENA: Objetivos Objetivo 1ario: Evaluar la seguridad Incidencia de AA y AAG Objetivos 2arios: Evaluar la eficacia y datos adicionales de seguridad: Tiempo a la Progresión (TTP) y Supervivencia Global (SG) Seguridad en pacientes que desarrollaron metástasis en SNC durante el período de tratamiento IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

Pacientes con CMM HER2-negativo Estudio ATHENA: Esquema Pacientes con CMM HER2-negativo en 1ª línea (HER2+ eran incluibles si habían progresado a Trastuzumab) Bevacizumab 10 mg/kg i.v. q2w o 15 mg/kg i.v. q3w + QT con taxanos u otro esquema de QT a criterio del investigador, a excepción de antraciclinas Progresión de enfermedad Toxicidad inaceptable Retirada del consentimiento IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

ESTUDIO ATHENA: Curso del estudio Reclutamiento ~400 centros de hasta 50 países Actualmente reclutadas 2.095 pacientes desde agosto/2006 hasta agosto/2008 (objetivo ~ 2300) Población de seguridad: 2.027 pacientes Seguimiento Corte: Agosto/2008 Seguimiento 7.5 meses IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

Población de seguridad (N=2.027) ATHENA: Características de las pacientes Población de seguridad (N=2.027) Edad mediana (rango) 54 (21-93) Edad ≥ 65 años 359 (17.7%) Sexo femenino 99.4% Raza Caucásica Afro-Caribbean/Asia/Hispánicas 1826 (90.1%) 160 (7.9%) Estado hormonal Postmenopáusicas Premenopáusicas 1495 (73.8%) 520 (25.6%) ECOG PS0 PS1 PS2 PS3 1205 (59.5%) 708 (34.9%) 112 (5.5%) 1 (0.0%) IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

Población de seguridad (N=2.027) ATHENA: Características de la enfermedad Población de seguridad (N=2.027) ILE ≤ 24 m 653 (32.2%) ≥ 24 m 1092 (53.9%) Estadio actual CMM Recidiva local 1874 (92.5%) 153 (7.5%) Nº localizaciones metastásicas ≤ 3 > 3 577 (30.8) 1295 (69.2%) Tipo de QT Taxanos 1669 (82.3%) No taxanos 263 (13.0%) Cambio de QT (Taxano No taxano) 95 (4.7%) Hormonoterapia para CMM Si No 502 (24.8%) 1.535 (75.2%) IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

ATHENA: Quimioterapia IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

ATHENA: Acontecimientos Adversos Graves El patrón de AA y AAG es similar al observado en los estudios fase III previos. IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

ATHENA: AA de especial interés I Cardíaca Congestiva 6 (0.3%) Ninguna paciente de 79 con M1 cerebrales tuvo hemorragia SNC Los AA de especial interés también mostraron una incidencia similar a las de los estudios previos. IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

Población de seguridad ATHENA: Causas de muerte Población de seguridad (N=2027) Muertes 311 (15.3%) Causas de muerte: Cáncer de mama 256 (12.6%) Toxicidad Bevacizumab 6 (0.3%) Toxicidad QT Comorbilidad AA con resultado de muerte 9 (0.4%) 32 (1.6%) Desconocida 2 (0.1%) IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

Estudio ATHENA: Eficacia Los datos de eficacia son todavía inmaduros Seguimiento 7.5 m Solo ha progresado un 38% de pacientes Sólo han fallecido un 15% de pacientes IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

ATHENA: TTP de la población de seguridad Median TTP 9.5months 1.00 0.75 0.5 0.25 Survival distribution function Time to progressive disease (months) 2.5 7.5 5.0 10.0 15.0 17.5 12.5 20.0 22.5 (95% CI: 9,1-9,8) IE Smith et al, SABCS 2008, # 4118

Estudio ATHENA: Conclusiones El perfil de seguridad de bevacizumab + QT del estudio ATHENA refleja los hallazgos comunicados en los estudios E2100 y AVADO y confirma la seguridad de añadir bevacizumab a los esquemas de QT estándar para CMM. El TTP de 9.5 m es comparable a la SLP de 11.4 m y de 8.8 meses de los estudios E2100 y AVADO. IE Smith et al, SABCS 2008, Abstract 4118

INDICE Anti-Angiogénicos comentados en SABCS 2008: Bevacizumab Sunitinib Pazopanib Motesanib Vandetanib IDN 5404 QT metronómica

SUNITINIB Estudio SABRE-B Fase II Trastuzumab + Sunitinib Fase Ib Trastuzumab + Docetaxel + Sunitinib Fase I QT metronómica + Sunitinib

Both VEGFR and PDGFR Are Critical for Angiogenesis Pericyte/fibroblast/ vascular smooth muscle Vascular endothelial cell Sunitinib Vascular permeability Cell survival, proliferation, migration Vascular formation, maturation Stable new blood vessels Mendel et al. Clin Cancer Res 2003;9:327–337; Abrams et al. Mol Cancer Ther 2003;2:471-478

VASCULAR ENDOTHELIAL CELL Sunitinib Simultaneously Inhibits RTKs on Tumor Cells, Pericytes and Endothelial Cells Antiangiogenic effects Antitumor effects VASCULAR ENDOTHELIAL CELL PERICYTE TUMOR CELL Cross-talk VEGF VEGF PDGF VEGF RTKs expressed by tumor cells PDGFR VEGFR-2 KIT VEGFR-3 PDGFRs VEGFR-1 Sunitinib inhibits all known PDGF and VEGF receptors, blocking transduction of their angiogenic and proliferative signals that promote tumor growth1 More than one type of ligand can bind to a specific RTK, each enabling signal transduction Sunitinib binds to and inhibits these receptors from within the cell, rather than at the ligand-binding site. A correlation between the mechanism of action and the clinical efficacy of SUTENT has not been established. VEGF is one of the key proangiogenic factors initiating tumor angiogenesis.2 VEGF ligands mediate their angiogenic effects via several different receptor tyrosine kinases: VEGFR-1 and -2 (mainly expressed on endothelial cells) and VEGFR-3 (mainly expressed on lymphatic vessels). Activation of the VEGF–VEGFR pathway promotes endothelial cell growth, migration and survival; it also mediates vessel permeability, and mobilizes endothelial progenitor cells. PDGF is increasingly recognized as an important proangiogenic factor. PDGF-B and PDGFR- have been suggested to play crucial roles in tumor vessel stability by recruiting pericytes to newly formed vessels.3 1Mendel et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327–337 2Hicklin and Ellis. J Clin Oncol. 2005;23:1011–1027 3Erber et al. Faseb J. 2004;18:338–340 Sunitinib Sunitinib Sunitinib Sunitinib Multitargeted inhibition results in antiangiogenesis and reversal of tumor growth

SABRE-B: Fase II que evalúa la seguridad y eficacia de la combinación Bevacizumab + Paclitaxel + Sunitinib en 1a línea de CMM HER2- Sunitinib (S) es un inhibidor oral multi-TKs (VEGFR, PDGFR, KIT, Flt3) con actividad en CMM Modelos preclínicos sugieren que la adición de Sunitinib a Bevacizumab podría potenciar la inhibición de la vía de señalización del VEGF SABRE-B: Fase II randomizado, multicéntrico, que compara la seguridad y eficacia de Paclitaxel/Bevacizumab ± Sunitinib en 1ª línea de CM avanzado. (Burstein et al, JCO 2008:1810) (Kozloff, et al. SABCS 2007 #6078) (Gianni et al. SABCS 2007 # 6079) Mayer et al, SABCS 2008, # 3126

SUNITINIB: ESTUDIO SABRE-B Mayer et al, SABCS 2008, # 3126

ESTUDIO SABRE-B: Resultados finales Un número significativo de pacientes tratados con S suspendieron el tratamiento o redujeron la dosis a 12.5 mg por toxicidad hematológica grado 3-4 y astenia

ESTUDIO SABRE-B: Resultados finales La adición de S(25 mg) a P/B fue mal tolerada y comprometió la administración del tratamiento estándar (P/B)  Cierre del estudio

Estudio fase II de la actividad y seguridad de Sunitinib + Trastuzumab en CMM Datos clínicos y preclínicos justifican la inhibición simultánea de VEGF y HER2: Asociación entre HER2+ y sobre-regulación VEGF. La sobre-expresión simultánea de ambos  peor pronóstico Fase II Trastuzumab + Bevacizumab en 1ª línea CMM HER2+ con una ORR 46% (Pegram et al, SABCS 2006: #301) La combinación Trastuzumab + Sunitinib provocó una reducción tumoral de un 75-80% vs. cada fármaco solo en modelos murinos. Bachelot et al, SABCS 2008, # 4115

Fase II Sunitinib + Trastuzumab Selección: N=53 pacientes con CMM HER2+ Se permitía el tratº previo Trastuzumab (43%), y/o Lapatinib, y/o una línea previa de QT para CMM (30%). Esquema: Sunitinib (37.5 mg/d continuo) + Trastuzumab Resultados: ORR 24% (la mayoría como 1ª línea) Combinación tolerable, toxicidad esperable

Estudio Fase I: Docetaxel/Trastuzumab + Sunitinib Estudio fase I de tolerabilidad de Sunitinib + Docetaxel/Trastuzumab en 1 lnea de CMM La combinación de Sunitinib + Docetaxel es tolerable, y obtuvo una actividad prometedora (ORR 72%) en un estudio fase I Estudio Fase I: Docetaxel/Trastuzumab + Sunitinib N=22 pacientes con CMM HER2+ 1ª línea (Gianni et al. SABCS 2007 # 6079) F Cardoso et al, SABCS 2008, # 4120

Fase I Sunitinib + Docetaxel + Trastuzumab Resultados: Toxicidad esperable y manejable: neutropenia, astenia ORR 78% F Cardoso et al, SABCS 2008, # 4120

CONCLUSIONES No aportaciones nuevas sobre la biología de la angiogénesis, ni sobre factores predictivos Aportaciones prácticas respecto a la seguridad de Bevacizumab: Metástasis en SNC  No riesgo de sangrado Anticoagulantes  No mayor riesgo de sangrado Cirugía Interrumpir bevacizumab antes/después ATHENA: confirma el perfil de seguridad de los estudios E2100 y AVADO, eficacia comparable ¿Hasta cuándo administrar antiangiogénicos? Actividad prometedora de Sunitinib