FARMACOLOGÍA GENERAL Y APLICADA Principios de Farmacocinética

Administración y lugar de la acción A. Administración por una vía general (sistémica)(p.ej., oral) 1. El fármaco tras ser administrado llega a sangre, es transportado a diferentes órganos y tejidos donde ejerce sus efectos. Ciclo farmacocinético B. Administración local (tópica) 1. La acción del fármaco se limita al lugar donde es administrado 2. También podrían producir efectos generales (sistémicos) si una parte del fármaco llega a sangre.

Farmacocinética: Concepto a) Estudia los procesos que el organismo ejerce sobre sobre el fármaco: Absorción, distribución y eliminación (metabolismo o biotransformación enzimática y excreción) b) Interpreta la evolución temporal de las concentraciones y cantidades del fármaco y sus metabolitos en el organismo, así como la evolución de la respuesta farmacológica la intensidad y la duración de la respuesta farmacológica están condicionadas por la concentración de fármaco en el lugar de acción (biofase).

CICLO FARMACOCINETICO GI Otras vías Sangre Sitios de acción Depósi-tos Absorción Distribución Eliminación

…como alternativa razonable… FARMACOCINÉTICA Puesto que, de forma habitual, la biofase no es un lugar fácilmente accesible... …como alternativa razonable… …suele recurrirse a la determinación de las concentraciones de fármaco en sangre, suero o plasma, como alternativa razonable.

Relación entre la dosis, la concentración plasmática y el efecto La intensidad del efecto farmacológico está relacionado con la concentración de fármaco en plasma

PROCESOS FARMACOCINÉTICOS BÁSICOS

CICLO FARMACOCINÉTICO Administración Liberación Absorción (membrana(s)) Excreción/ Metabolismo Fármaco en sangre Distribución Distribución Intensidad y duración de la respuesta [Fármaco en el sitio de acción]

Forma farmacéutica y proceso de liberación Para que cualquier fármaco pueda absorberse debe disolverse antes. Velocidad Lugar

Tipos de liberación Formas de liberación convencional o inmediata La liberación del principio activo se produce generalmente de una manera brusca y rápida... Formas de liberación controlada (o de cesión modificada) Temporal: se pretende liberar el fármaco de una forma continua y preestablecida, durante un período prefijado de tiempo... Espacial: controlando el lugar de liberación

Forma liberación convencional (Vía oral)

Niveles plasmáticos alcanzados [F] Tiempo Liberación convencional Cesión modificada en el tiempo

Ejemplo de sistema de liberación controlada en el tiempo

Doble capa de lípidos en la que se intercalan proteínas. Membrana celular Doble capa de lípidos en la que se intercalan proteínas. Los lípidos condicionan el paso de los fármacos

DIFUSIÓN PASIVA FILTRACIÓN DIFUSIÓN FACILITADA TRANSPORTE ACTIVO MECANISMOS DE TRANSPORTE DE FÁRMACOS POR LAS MEMBRANAS CELULARES. DIFUSIÓN PASIVA FILTRACIÓN DIFUSIÓN FACILITADA TRANSPORTE ACTIVO

Vías de penetración de los fármacos a través de las membranas celulares

Difusión pasiva: Liposolubilidad A favor de gradiente de concentración, hasta alcanzar un estado de equilibrio en ambos lados de la membrana No requiere energía Liposolubilidad Ionización de las moléculas del fármaco A mayor liposolubilidad = mejor difusión a través de las membranas y lo contrario

Ionización de las moléculas del fármaco El pH local determina si las moléculas estarán ionizadas o no ionizadas Ionizado No ionizado Cambio Las moléculas no ionizadas difunden a través de la membrana, la ionizadas no pueden Los ácidos débiles se ionizan pH alcalino Las bases débiles se ionizan pH ácido

Filtración: A favor gradiente concentración Peso molecular

Difusión facilitada: Transporte activo: A favor gradiente concentración - SATURABLE - COMPETENCIAS Transporte activo: Contra gradiente concentración

ABSORCIÓN Comienzo del efecto Intensidad del efecto Paso del fármaco desde el lugar de administración hasta la circulación sistémica. Comienzo del efecto Intensidad del efecto

BIODISPONIBILIDAD BIODISPONIBILIDAD EN MAGNITUD Fracción de fármaco administrado que llega inalterado a la circulación general y la velocidad a que dicho acceso se produce BIODISPONIBILIDAD EN MAGNITUD BIODISPONIBILIDAD EN VELOCIDAD Factores determinantes: Propiedades fisicoquímicas del fármaco Forma farmacéutica empleada Lugar de absorción (flujo sanguíneo, superficie, pH...) - Vía de administración

Bioequivalencia ¿Son bioequivalentes? Biodisponibilidad comparada de dos formas farmacéuticas del mismo fármaco. Si tienen una biodisponibilidad similar  son bioequivalentes  equivalentes terapéuticamente  productos intercambiables ¿Son bioequivalentes?

Vía oral Proceso de absorción Forma farmacéutica empleada. Hidrólisis del pH ácido del estómago Velocidad vaciado gástrico Solubilidad en lípidos (Difusión pasiva) Presencia de alimentos (/) Concentración Tránsito intestinal Metabolismo de primer paso

Comprimidos o cápsulas con cubierta gastrorresistente o entérica Hidrólisis del pH ácido del estómago Comprimidos o cápsulas con cubierta gastrorresistente o entérica Resisten las secreciones ácidas del estómago, disgregándose finalmente en el intestino delgado. Se emplean para... proteger fármacos que se alteran por los jugos gástricos o También para proteger a la mucosa gástrica de fármacos irritantes.

METABOLISMO DE 1º PASO Conjunto de pérdidas del fármaco ya absorbido previas a su acceso a la circulación general Para algunos fármacos es intenso

Fármaco administrado vía oral vs intravenosa. En general, la biodisponibilidad por v.o. es menor debido al metabolismo de primer paso

Absorción otras vías enterales Vía sublingual Se evita el paso intestinal y hepático La sustancia debe estar en contacto con la mucosa Efecto rápido e intenso Vía rectal Alternativa a la vía oral Evita parcialmente E.M. de primer paso SUPERFICIE DE ABSORCIÓN PEQUEÑA TIEMPO DE CONTACTO CORTO MUCOSA NO PREPARADA Errática en los niveles plasmáticos

Absorción vías parenterales Intravenosa Acción inmediata. Control exacto de la dosis. > RIESGOS Métodos de administración Directa En “bolus”(< 1ml/ min) o lenta (2-5 min). Infusión: Intermitente o corta (30 a 60 min) Continua (24 horas)

Absorción vías parenterales Intramuscular Fármacos no absorbibles por vía oral Absorción relativamente rápida (10-30 min): soluciones acuosas Preparados liberación prolongada (“depot”) Algunos fármacos precipitan al pH músculo Sitio de administración Subcutánea Autoadministración Absorción más lenta que por vía IM. Absorción, por lo general, completa. Preparados depot DEPENDEN DEL FLUJO SANGUINEO

Vía respiratoria Gases y anestésicos volátiles: Absorción rápida Aerosoles (líquidos/Polvos): Efectos locales Técnica empleada Tamaño de las partículas

. Acción local . Absorción sistémica Barrera lipófila cerrada Absorción vía cutánea Barrera lipófila cerrada La capa córnea es la responsable de la resistencia a la difusión pasiva. Velocidad lenta . Acción local . Absorción sistémica Formas de liberación controlada

Forma liberación controlada (Parche)

Mucosas Uso local: rinofaríngea, conjuntiva, uretral, vaginal Uso sistémico: vía nasal.

DISTRIBUCIÓN Comienzo del efecto Intensidad del efecto El movimiento del medicamento desde la sangre hacia los órganos en los que debe actuar y a los órganos que lo van a eliminar ¿A qué tejidos accede? ¿A qué velocidad y en qué concentración? Comienzo del efecto Intensidad del efecto

Distribución Absorción DEPOSITOS ORGANOS DE ACCION TISULARES CIRCULACIÓN GENERAL Fármaco libre Fármaco unido a proteína metabolitos Absorción EXCRECIÓN BIOTRANSFORMACIÓN

Factores determinantes Unión a proteínas plasmáticas Flujo sanguíneo regional Barreras especiales Depósito de fármacos Secuestro iónico

Unión a proteínas plasmáticas Los fármacos en sangre están en dos formas: Unida a proteínas plasmáticas (albúmina y otras) Libre Albúmina Moléculas libres Moléculas unidas

Moléculas unidas vs. Moléculas libres Las moléculas unidas: ... No pueden ser eliminadas ... No causan efectos

Flujo sanguíneo regional Corazón Cerebro Hígado Riñones PM bajo, facilita la filtración en el capilar Liposolubilidad

Barreras especiales BHE Barrera placentaria Cohesión membranas capilares Difusión pasiva (¡liposolubles!) Transporte activo Peso molecular Liposolubles Metaboliza Algunos fármacos se acumulan

Depósitos de medicamentos Lugar donde el fármaco tiende a acumularse y ser almacenado Proteínas, grasa o calcio Reversible o irreversible Reversible: puede darse el fenómeno de redistribución

Secuestro iónico Por diferencias de pH entre dos compartimentos AH H+ + A- Compartimento 1 Compartimento 2 Fármacos ácidos en medio con pH básico Fármacos básicos en medio con pH ácido

Volumen de distribución Parámetro utilizado para poder expresar las características de distribución de un fármaco. Relaciona la cantidad de fármaco en el organismo con la concentración plasmática determinada a un tiempo dado. VD = Cantidad del fármaco en cuerpo (dosis)/C plasmática

(fácilmente excretable) VÍAS DE ELIMINACIÓN FÁRMACO EN SANGRE BIOTRANSFORMACIÓN ENZIMATICA EXCRECIÓN Renal Pulmonar Biliar Orina Aire expirado METABOLITO (fácilmente excretable) Heces

Y OTROS FLUIDOS CORPORALES: LAGRIMAS, SEMEN, SUDOR, ETC VÍAS DE EXCRECIÓN RENAL BILIAR GLÁNDULA MAMARIA PULMONAR Y OTROS FLUIDOS CORPORALES: LAGRIMAS, SEMEN, SUDOR, ETC

Excreción renal Mecanismos Filtración glomerular Flujo sanguíneo PM del fármaco Secreción tubular Mecanismo de transporte activo ORINA Medicamentos hidrosolubles Medicamentos ionizados en el pH de la orina

Reabsorción tubular El fármaco que se encuentra en la luz tubular vuelve a la sangre por difusión pasiva Fármacos liposolubles y que no están ionizados al pH de la orina. orina sangre células tubulares orina sangre células tubulares

EXCRECIÓN BILIAR ¿ ?

Excreción por las glándulas mamarias Difusión pasiva. La [F] en la leche suele ser pequeña. pH leche ligeramente más ácido que el del plasma: Posibilidad de que los fármacos básicos queden secuestrados. Unión a proteínas o lípidos de la leche

Biotransformación Enzimática (metabolismo) Intestino Plasma Pulmon Riñón Higado Metabolito Fármaco

Tipos de reacciones Reacciones de Fase I Reacciones de Fase II

Reacciones de OXIDACIÓN: sistema enzimático citocromo P-450 (CYP-450) Reacciones de Fase I Cambios en la actividad del fármaco → metabolitos inactivos (¡con excepciones!) Reacciones de OXIDACIÓN: sistema enzimático citocromo P-450 (CYP-450) Reacciones de hidrólisis Reacciones de reducción

La superfamilia CYP-450 Grupo de 13 familias y 22 subfamilias... Las más importantes para el metabolismo de los fármacos son: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4

CYP450 Es el principal mecanismo de biotransformación de los fármacos y de sustancias endógenas Origen de variabilidad individual con relación a la biotransformación de los fármacos (influencia genética) Explica algunos efectos tóxicos específicos de los fármacos Explica muchas interacciones farmacológicas

Reacciones de Fase II (conjugación) Dan lugar a metabolitos hidrosolubles de fácil excreción. Reacciones de GLUCOURONOCONJUGACIÓN. Reacciones de conjugación con sulfatos. Reacciones de acetilación.

Vías metabólicas comunes en la eliminación de los fármacos

Consecuencias de la biotransformación enzimática de los fármacos Facilita la excreción renal del fármaco Inactivación del fármaco Excepciones: Metabolitos activos Profármaco  Fármaco Metabolitos tóxicos