Actualización en el manejo del SCPHV en el paciente pediátrico Dr. Pedro Lorca Osorio Dra. Karen Haro Dr. Juan Molina Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos Hospital Dr. Hernán Henríquez Aravena CIGES - Universidad de La Frontera Temuco

Hantavirus: Experiencia clínica en UCIP Equipo UCIP

1. Generalidades 2. Epidemiología 3. Cuadro Clínico 4. Fisiopatología 5. Tratamiento 6. Conclusiones

1. Generalidades

Introducción Surgió en Chile a mediados de la década del 90 Agente etiológico del SCPH es un virus ARN segmentado que pertenece a la familia de los Bunyaviridae Primer caso Coyhaique 1996, pero primeros descritos 1993

Los agentes causales más frecuentes de SCPH Microbiología Los agentes causales más frecuentes de SCPH Virus Andes VAND Virus sin nombre VSN

2. Epidemiología

Epidemiología Los primeros casos del síndrome cardiopulmonar por hantavirus (SCPH) fueron descritos en 1993 En E.U.A. hay una baja proporción (8%) de pacientes en edad pediátrica (bajo 15 años de edad) En Chile y Argentina, los casos pediátricos representan alrededor de 15% del total Letalidad observada:30 y 35% FERRES G, Marcela et al. Hantavirosis: Caracterización clínica-epidemiológica de pacientes pediátricos en Chile. Rev. chil. infectol. [online]. 2010, vol.27, n.1

Epidemiologia En Chile y Argentina, se han notificado sobre 1.500 casos (1995 al 2008) Casos pediátricos 15% del total Letalidad pediátrica entre 30 y 35% Distribución del número de casos de SCPH por regiones(*).Chile 1993-2007. MINSAL. Situación epidemiológica minsal.cl. 03 enero 2009

SCPH en pacientes pediátricos 82 niños fueron notificados con infección por hantavirus al MINSAL a diciembre del 2007 15% del total de casos notificados en el país (82/546) 58,5% de los casos pediátricos correspondió al sexo masculino (48/82) Adultos: 81% fue de sexo masculino Edad: 22% de los casos tenía entre 6 semanas y 5 años de edad 23% entre 6 y 10 años de edad 55%o tenía entre 11 y 15 años Promedio de edad del grupo fue de 9,8 años (DE 4,2) la edad promedio de los niños superó en dos años a la edad de las niñas FERRES G, Marcela et al. Hantavirosis: Caracterización clínica-epidemiológica de pacientes pediátricos en Chile. Rev. chil. infectol. [online]. 2010, vol.27, n.1

SCPH en pacientes pediátricos Distribución geográfica:  79,2% (n: 65) de los casos se concentró entre las regiones de Bío-Bío, Arauco, Los Ríos y los Lagos. 98% rurales Estacionalidad:  66% se presentó entre noviembre y abril. 25% de los casos pediátricos se siguieron presentando durante los meses más fríos, entre mayo y septiembre. FERRES G, Marcela et al. Hantavirosis: Caracterización clínica-epidemiológica de pacientes pediátricos en Chile. Rev. chil. infectol. [online]. 2010, vol.27, n.1

Epidemiologia en la Araucanía Casos confirmados 2011: 10 Casos confirmados 2012: 5 Años epidémicos 1998 y 2003 Letalidad año 2011 alcanzó el 50%, 2012 no hubo fallecidos contagiados en región La distribución de casos durante el 2012 fue población joven Entre 8 - 37 años 2 de ellos pediátricos El 100 % de los casos son del sexo masculino.   Datos departamento epidemiologia Araucanía Sur 2012

SCPH en pacientes pediátricos Presentación en conglomerados: el 20,1% (17/82) del total de niños con SCPH se presentó dentro de un grupo familiar El 82,3%o (14/17) de ellos fueron casos adicionales (segundo o tercer caso) y sólo tres correspondieron a casos índices (o primer caso en el hogar). La letalidad observada en los casos pediátricos que se presentaron en conglomerados fue de 35,3 versus 31% en los casos aislados Evolución de la enfermedad, hospitalización y gravedad.  De los 82 pacientes notificados, 60 (77%) se clasificaron como de evolución grave y 18 (23%) no grave, en cuatro no se registró la información. El 50%o de los pacientes graves fallecieron y no se registro muerte alguna entre los no graves

SCPH en pacientes pediátricos El tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y la primera consulta médica fue en promedio de 2,6 días (0 a 11 días, DE. 2,18), y desde el inicio de los síntomas prodrómicos a la hospitalización de 4,2 días Los pacientes que evolucionaron en forma grave no consultaron más tarde que los que tuvieron una evolución leve, en promedio 2,5 días versus 3 días Entre los pacientes fallecidos, 60%o (18/30) consultó el primer día en que sus padres notaron la presencia de síntomas, y fueron hospitalizados de inmediato o hasta cuatro días después de la primera consulta. Este plazo no fue diferente al consignado en los niños que no fallecieron El 77%o de los pacientes graves falleció dentro de las primeras 24 horas de ingreso al hospital, siendo el promedio de estadía hospitalaria en este grupo de 1,2 días (rango 0 a 8 días). La letalidad global del SCPH en niños fue de 36,6% (30/82)

SCPH en pacientes pediátricos

Mecanismo transmisión Exposición a ambiente contaminado con el virus Inhalación o contacto ocular de aerosoles (saliva, orina o deposiciones de roedores infectados) Directamente por mordeduras Explicación casos pediátricos : Participación de niños en áreas rurales de actividades domesticas Existen casos donde la vía de contagio pudiera corresponder a una transmisión persona a persona (VAND) La transmisión del virus desde una persona a otra es una vía de contagio descrita sólo para el VAND, Incubación 7-45dias Su existencia se fundamenta en dos líneas de evidencia: la primera es la presentación de casos en conglomerados Argentina y Chile. En nuestro país, 17% de los casos se presentan de esta forma. La segunda es la observación de que el riesgo global de la ocurrencia de un segundo caso de SCPH en un grupo familiar es de 3,4%. Este riesgo entre los contactos cercanos de un caso índice fue diez veces mayor (17%) en las parejas sexuales que el de otros individuos que vivían bajo el mismo techo Los estudios de los casos en conglomerados Argentina un estudio prospectivo de los contactos de múltiples agrupaciones de casos en Chile que, aquellos casos que ocurren mediando un intervalo menor a dos semanas Evidence against person-to-person transmission of hantavirus to health care workers. Clin Infect Dis 1996 Clusters of hantavirus infection, Southern Ar-n, Southern Argentina Emerg Infect Dis 2007

3. Cuadro Clínico

Clínica Virus dependiente Fiebre hemorrágica con síndrome renal Clinicamente se describen dos síndromes causados por hantavirus: Virus dependiente Fiebre hemorrágica con síndrome renal Síndrome cardiopulmonar por hantavirus

Cardiopulmonar Convalecencia Prodrómica Fiebre y mialgias, acompañadas frecuentemente de síntomas gastrointestinales Prodrómica Aparición súbita de insuficiencia respiratoria Inestabilidad hemodinámica Edema pulmonar agudo Shock y muerte Cardiopulmonar Duración es variable Convalecencia Evoluciona en tres fases

Clínica Laboratorio Radiología Fiebre y mialgias, síntomas gastrointestinales, dificultad respiratoria progresiva Laboratorio Trombocitopenia Inmunoblastos (linfocitos atípicos > 10%). Leucocitosis con desviación a Izquierda. Hemoconcentración Alteración Pruebas Coagulación Radiología Fase 1: Neumonitis Intersticial con líneas de kerley. Fase 2: Infiltrados mixtos. Fase 3: EPA Trombocitopenia (100%). Valor promedio: 52000 células/ml (rango: 12000 a 84000). Puede presentarse en periodo prodrómico y es constante en la fase pulmonar.

Patrones radiológicos tres etapas o patrones que pueden ser evolutivos . En los casos fatales se presentan en el curso de 24 a 48 h. En algunas situaciones no son progresivos. En la población infantil habría menor evolución a edema agudo pulmonar (EAP). Patrón de neumonitis intersticial, con líneas B de Kerley

Patrones radiológicos tres etapas o patrones que pueden ser evolutivos . En los casos fatales se presentan en el curso de 24 a 48 h. En algunas situaciones no son progresivos. En la población infantil habría menor evolución a edema agudo pulmonar (EAP). Infiltrados mixtos con broncograma aéreo.

Patrones radiológicos tres etapas o patrones que pueden ser evolutivos . En los casos fatales se presentan en el curso de 24 a 48 h. En algunas situaciones no son progresivos. En la población infantil habría menor evolución a edema agudo pulmonar (EAP). Edema pulmonar agudo intenso

EXTENSO COMPROMISO INTERTICIAL BILATERAL Radiografía tórax EXTENSO COMPROMISO INTERTICIAL BILATERAL

SCPH en pacientes pediatricos

SCPH en pacientes pediatricos

SCPH en pacientes pediátricos Exámenes de laboratorio al ingreso todos presentaron leucocitosis, con desviación a izquierda marcada y trom-bocitopenia Hay ausencia de descripción de linfocitos con morfología de inmunoblastos Otros elementos constantes fueron: Hiponatremia Hipoalbuminemia elevación de la LDH y transaminasas Todos los pacientes tenían importantes alteraciones de las pruebas de coagulación (TP y TTPK) mayor entre los pacientes fallecidos Todos los pacientes que evolucionaron en forma grave presentaron hematocrito igual o sobre 46

SCPH en pacientes pediátricos

SCPH en pacientes pediátricos El personal de salud tiene un rol fundamental en identificar precozmente los casos alta sospecha clínica de la enfermedad en aquellos pacientes que posean factores de riego para contraer la enfermedad actividades recreativas o laborales en que acompañan a un adulto, y frente a un paciente que estuvo en contacto con algún caso confirmado y/o adultos fallecidos de distress respiratorio agudo sin causa aparente. Derivación oportuna a un centro que tenga unidad de cuidado intensivo Bajo umbral al planteamiento del diagnóstico y ejecución de exámenes preliminares con el fin de lograr la atención óptima de estos pacientes

SCPH en pacientes pediátricos Los síntomas cardinales Fiebre Compromiso digestivo (náuseas, vómitos, dolor abdominal o diarrea) Cefalea y mialgias Compromiso respiratorio leve en la etapa inicial, pudiendo empeorar drásticamente en horas. Como apoyo de laboratorio Hemograma completo con recuento de plaquetas y observación de la morfología de inmunoblastos de los leucocitos La hemoconcentración, expresada en un hematocrito elevado.

SCPH en pacientes pediátricos Las pruebas de coagulación muy alteradas y hematocrito sobre 46%, se asocian a letalidad y evolución grave Herramienta inicial : presencia de cuatro de cinco elementos alterados en el hemograma: Trombocitopenia Mielocitosis Hemoconcentración Ausencia de granulación tóxica en neutrófilos Más de 10% de linfocitos con morfología de inmunoblastos Sensibilidad de 96% y una especificidad del 99% para SCPH, lo que puede entonces mejorar el ingreso precoz de estos pacientes a unidades de cuidados intensivos

SCPH en pacientes pediátricos

4. Fisiopatología

Mecanismos fisiopatológicos B- Integrinas: Rol como receptor del Virus y en la migración endotelial La unión a las B3 Integrinas altera la migración de las células endoteliales dirigida por integrinas, que es esencial para la integridad vascular. Esta unión es huésped dependiente, no todas se unen. A.A. Borges et al. / Microbes and Infection 8 (2006) 2324e2330

Mecanismos fisiopatológicos Modelo de la respuesta Inmune relacionada a la patogénesis del SPH 1- Al unirse a receptores se activan los linfocitos T (CD8) y vía células dendríticas los CD4. Se liberan citoquinas, monoquinas, FNT y un regulador de la secreción normal de células T. Generan en conjunto alteración del endotelio y con ello alteración de la permeabilidad a proteínas y agua. Invaden el torrente sanguíneo, y a nivel del miocardio aumentan producción de ON que genera daño directo a la fibra miocárdica. A.A. Borges et al. / Microbes and Infection 8 (2006) 2324e2330

Adhesión del virus al endotelio Alteración permeabilidad capilar Edema pulmonar Insuficiencia Renal Shock Cardiogénico

5. Tratamiento

Manejo POR SISTEMAS UCIP

Manejo cardiovascular Leve Sin hipotensión Moderado Shock que responde a DVA Severo Shock con respuesta inicial o parcial → Fallecen

Manejo cardiovascular Colapso cardiovascular inminente por lo que monitorización invasiva es necesaria (PAM y PVC) Uso de drogas vasoactivas precoz *Intubación Se ha encontrado evidencia buena respuesta del uso combinado Dopamina: 5-15 µg/kg/min Noradrenalina: 1-4 µg/kg/min Hantavirus cardiopulmonary syndrome . Semi Respir Crit Care Med.  2007 

Manejo cardiovascular Administración fluidos cuidadoso PVC: 6-8 primeras horas → Fuga capilar →Edema pulmonar Hantavirus pulmonary syndrome (Virus Research 162 (2011)

Manejo cardiovascular Monitorización arterial mediante catéter Swan-Ganz esta fuertemente sugerida ( experiencia en adultos) Índice cardiaco: Alerta colapso cardiovascular y permite identificar pacientes que requerirán ECMO Oxigenación con membrana extracorporea Hantavirus cardiopulmonary syndrome . Semi Respir Crit Care Med.  2007 

Diagnosis and treatment of cardiopulmonary hantavirus syndrome. Chile- Diagnosis and treatment of cardiopulmonary hantavirus syndrome. Chile-. Rev Chil Infect 2009

Metas de la reanimación: • Piel tibia con buena perfusión distal. • Saturación arterial de O > 90%. • PAM > 70-80 mmHg. • Diuresis > 0,5 ml/kg/h. • Lactato < 4 mmol/L. • Saturación venosa central ≥ 70%. Diagnosis and treatment of cardiopulmonary hantavirus syndrome. Chile-. Rev Chil Infect 2009

Manejo respiratorio Pueden caer en SDRA en plazo 4-10 hrs Oximetría continua, gasometría periódica Intubación precoz La meta es obtener saturación de O2= 90% y PaO2 = 60 mmHg Diagnosis and treatment of cardiopulmonary hantavirus syndrome. Chile- Rev Chil Infect 2009

Manejo respiratorio Indicación de intubación y soporte ventilatorio: Aumento del trabajo respiratorio (FR > 35-40) Uso de musculatura accesoria Hipoxemia refractaria: Sat O2 90% con FiO2 100% PaO2/FiO2 < 200 con radiografía de tórax compatible con SDRA Diagnosis and treatment of cardiopulmonary hantavirus syndrome. Chile-. Rev Chil Infect 2009

Ventilación mecánica Manejo respiratorio Asegurar una sedación adecuada → acoplamiento a VM Ventilación por volumen → VC: 6-8 ml/kg PEEP inicial 5-10 Tiempo inspiratorio entre 0,8 y 1,2 Frecuencia respiratoria → PaCO2 45-60 mmHg y pH > 7,30 Diagnosis and treatment of cardiopulmonary hantavirus syndrome. Chile. Rev Chil Infect 2009

Manejo respiratorio Ventilación no invasiva contraindicado podría aumentar edema pulmonar Publicación experiencia chilena se ha usado en etapa inicial en UCIP supervisado estricto, evaluar respuesta máximo 2 hrs Hantavirus cardiopulmonary syndrome . Semi Respir Crit Care Med.  2007  Diagnosis and treatment of cardiopulmonary hantavirus syndrome. Chile- Rev Chil Infect 2009

Manejo sedación Se recomienda el uso de midazolam y morfina BIC (fentanilo) Se puede agregar un relajante muscular, según respuesta Evaluar sedación periódica → Escala Ramsay Diagnosis and treatment of cardiopulmonary hantavirus syndrome. Chile Rev Chil Infect 2009

Manejo renal En publicación experiencia chilena se describe alza creatinina 24-50% dependiendo de la unidad que los trato Temuco 48% pacientes con creatinina entre 1,2 - 10,5mg/dl →7% requirió hemodiálisis (ninguno pediátrico) Causa: patogenia viral y restricción de volumen Monitorizar Creatinina, ELP, Gases. Diagnosis and treatment of cardiopulmonary hantavirus syndrome. Chile- Rev Chil Infect 2009

Uso corticoides En chile se realizó entre Enero 2003-Abril 2010 en 60 pacientes con SCPH. ( Dr. Pablo A. Vial, Dra. Francisca Valdivieso y col.. Publicación en curso ) Estudio randomizado, fase II, doble-ciego controlado por placebo , multicéntrico (13), sobre uso de dosis altas de Metilprednisolona en pacientes con SCPH Un estudio retrospectivo en 22 pacientes en Coyhaique sugirió que altas dosis de Metilprednisolona (MP) reducían letalidad y la incidencia y severidad del shock (Tapia, 2000) Metilprednisolona: (3 días) 16 mg/kg EV en SG5% por día (hasta 1 gr/día) 1° dosis → ½ se administra en primera hora

Conclusión Metilprednisolona ( MP) Dosis altas de MP seguro y sin efectos adversos No aumenta la carga viral No se demuestran evidencias de beneficio clínico significativo del tratamiento con MP. Tendencia a mayor severidad en grupo placebo Un estudio retrospectivo en 22 pacientes en Coyhaique sugirió que altas dosis de Metilprednisolona (MP) reducían letalidad y la incidencia y severidad del shock (Tapia, 2000)

Antibióticos Dado diagnóstico diferencial inicial con patología de curso grave se plantea iniciar terapia combinada Suspender una vez confirmado el diagnóstico de SCPH. Cefalosporina de 3º generación Macrólido o Fluoroquinolona Diagnosis and treatment of cardiopulmonary hantavirus syndrome. Chile- Rev Chil Infect 2009

Inmunomodulador Ya es conocido el efecto inmunomodulador en macrólido Solo estudios de rapamicina como inmunomodulador en SCPH Andes Virus Infection of Lymphatic Endothelial Cells Causes Giant Cell and Enhanced Permeability Responses That Are Rapamycin and Vascular Endothelial Growth Factor C SensitiveJournal of Virology 2012 Host mTORC1 Signaling Regulates Andes Virus Replication Journal of Virology 2013 Considerando esta evidencia, el rol conocido de claritromicina como inmunomodulador, la patogénesis conocida de la infección por hantavirus y la disponibilidad del fármaco : Se decidió su uso en nuestros pacientes

Ribavirina NO existe evidencia para uso de Ribavirina en SCPH por VSN Además efectos adversos En dos estudios no se evidenció mejores resultados Chapman, et al.. 1999 y Mertz, et al. 2004 Recientes estudios en modelo animal → podrían proteger de la enfermedad si es administrada entre los primeros 3 días post infección pero para variedad virus andes Placebo-controlled, double blind trial of intravenous ribavirin for hantavirus cardiopulmonary syndrome in North America. Clin Infect Dis 2004 complicaciones ribavirina mediadas de la anemia y la pancreatitis han llevado a la recomendación que la ribavirina no se puede utilizar. In vitro and in vivo activity of ribavirin against Andes virus infection Safronetz, et al 2011. Review Hantavirus pulmonary syndrome. Virus research 2011

Factores de mal pronostico • PaO2/FiO de ingreso < de 200 • Índice de APACHE II al ingreso a UCI mayor de 15 • Índice SOFA al ingreso a UCI mayor de 8 • Parámetros clínicos o de laboratorio Insuficiencia renal aguda oligúrica. Frecuencia respiratoria > de 30 por minuto. Leucopenia < 2.000 o leucocitosis > de 25.000 Ph de ingreso < de 7,2. Inmunoblastos > de 40%. Resistencia vascular pulmonar > 250 dinas/cm Presión arterial sistólica < de 90 mmHg. Presión arterial media < de 70 mmHg. Diagnosis and treatment of cardiopulmonary hantavirus syndrome. Chile- Rev Chil Infect 2009

Protección del personal Medidas de aislamiento. El conocimiento de la transmisión de persona a persona obliga a aplicar medidas de aislamiento respiratorio y manejo universal de fluidos biológicos.

LO nuevo… Treatment of hantavirus cardiopulmonary syndrome with human immune plasma. (Dr. Pablo Vial, Dra.. Francisca Valdivieso, en fase de publicación)

Criterios ecmo Índice cardíaco menor o igual a 2,5 L/min/m Respiratorio Insuficiencia respiratoria a pesar de tratamiento ventilatorio óptimo PaO2/FiO2 Falla respiratoria con hipercapnia incorregible pH < 7,0 con (PIM<40) Ventilación mecánica por menos de cinco días. Cardiovasculares: (SCPH) Índice cardíaco menor o igual a 2,5 L/min/m Lactato mayor o igual a 4 mmol/L Shock refractario (adrenalina > 0,3 ug/kg/min) Guía clínica minsal : Diagnóstico y manejo síndrome cardiopulmonar por hantavirus 2009

6. Conclusiones

Conclusiones Énfasis en prevención Alta sospecha diagnostica Derivación oportuna y adecuada Manejo en base a metas Restricción volumen- Manejo hemodinámico estricto- VM precoz Identificar paciente mal pronóstico Paciente que no responde a medidas pensar ECMO Traslado centro con ECMO ( fluidez)

SCPH: Tratamiento Tratamiento de soporte Traslado precoz a UCI Manejo hidroelectrolítico, evitando sobrehidratar O2, Ventilación mecánica Uso de drogas vasoactivas precoz ECMO si hay disponible