Enfermedad ósea en cáncer de próstata avanzado: Bifosfonatos (Ácido Zoledrónico). María José Méndez Vidal Servicio de Oncología Médica Hospital Reina Sofía Córdoba

Metástasis óseas en cáncer de próstata Hueso: sitio más frecuente de metástasis Lesiones aparecen primero en esqueleto axial. Blásticas/líticas. Principal fuente de morbilidad asociada a cáncer de próstata Microambiente favorable para célula tumoral Tumor Cells el “círculo vicioso” de la metástasis ósea y el crec. de la cel. Tumoral en la M.O.[1] PTHrP IL-6 PGE2 TNF M-CSF BMP PDGF FGFs IGFs TGF-β BMP, bone morphogenetic proteins; FGFs, fibroblast growth factors; IGF, insulin-like growth factor; IL, interleukin; M-CSF, macrophage colony-stimulating factor; PDGF, platelet-derived growth factor; PGE2 , prostaglandin E2 ; PTHrP, parathyroid hormone–related peptide; TGF, transforming growth factor. Prostate cancer cells favor growth in the bone; metastases appear first in the axial skeleton, then in the appendicular skeleton. Bone metastases are the primary cause of prostate cancer–associated morbidity. Prostate cancer cells involved in the “vicious cycle” produce growth factors for osteoblasts, which in turn produce RANK ligand that in turn stimulates osteoclasts. Stimulated osteoclasts release factors that further stimulate proliferation of prostate cancer cells. This process can be partially interrupted by bisphosphonates, with other agents in development. RANKL Osteoblast Osteoclast Bone 1. Roodman GD, et al. N Engl J Med. 2004;15:1655-1664.

Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas Fracturas patológicas

Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas Fracturas patológicas: Cirugías ortopédicas

Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas Fracturas patológicas: Cirugías ortopédicas Radioterapia

Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas Fracturas patológicas: Cirugías ortopédicas Radioterapia Compresiones medulares (parálisis)

Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas Fracturas patológicas: Cirugías ortopédicas Radioterapia Compresiones medulares (parálisis) Hipercalcemia

Complicaciones esqueléticas asociadas con las metástasis óseas Fracturas patológicas: Cirugías ortopédicas Radioterapia Compresiones medulares (parálisis) Hipercalcemias: Otras: Dolor óseo generalizado o localizado Dificultades para la movilidad Infiltración de médula ósea (Anemia, Leucopenia, Trombopenia) Saad F. Cancer 2007. 15;110

Incidencia de complicaciones óseas (SREs) en Ensayos clínicos Breast cancer† Multiple myeloma‡ Prostate cancer† Lung cancer/Others‡ *Placebo arm of pamidronate or zoledronic acid randomized trials; †24 months; ‡21 months. Coleman RE. The Oncologist. 2004;9(suppl 4):14-27.

Prevalencia de ERES en ensayos clínicos cáncer de próstata (Grupo Placebo) Total ERES 49 % Radioterapia 33% Fracturas 25% Hipercalcemia 1% Cirugía del hueso 4% Compresión medular 8% Observación 24 meses

Bifosfonatos y metástasis óseas Análogos de pirofosfato caracterizados por una estructura central (PCP) que se une a hueso y una cadena lateral variable. Los bifosfonatos inhiben la reabsorción ósea inhibiendo la actividad osteoclástica y la proliferación. 25-40% de la dosis se excreta por riñón. Escasa biodisponibilidad oral. Alivian dolor. Representan el estandar en tratamiento y prevención de ERE en cáncer de próstata. ADT, androgen deprivation therapy; SRE, skeletal-related event.   Zoledronic acid inhibits bone reabsorption and is approved for the treatment of bone metastases. In a double‑blind phase III trial, Saad and colleagues have shown that zoledronic acid decreases the number of patients experiencing skeletal‑related events by 25%. In addition, zoledronic acid significantly increases the time to skeletal‑related events.

Potencia relativa de los bifosfonatos Zoledronic acid 103 Ibandronate Risedronate 102 Alendronate Pamidronate 101 Clodronate Neridronate 100 Etidronate 100 101 102 103 104 105 Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176.

Potencias de los bisfosfonatos Potencias relativas de los bisfosfonatos1 Potencias de los bisfosfonatos 900 847 800 700 600 Potencia relativa al pamidronato disódico in vivo (rata hipercalcémica), escala lineal 500 400 300 200 100 43,60 0,05 1,00 2,77 7,44 35,90 clodronato pamidronato olpadronato alendronato risedronato ibandronato ZOMETA (ácido zoledrónico) 1. Green JR, Müller K, Jaeggi KA. Preclinical pharmacology of CGP 42'446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compound. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.

Acido Zoledrónico El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bisfosfonatos de alta potencia Bisfosfonato heterocíclico, con contenido de nitrógeno, compuesto por: Una estructura central bisfosfonato Una cadena lateral formada por un anillo imidazólico que contiene dos átomos de nitrógeno cuya posición es crítica

Seguridad y efectos secundarios 10% efectos adversos Dolor espalda Náuseas Astenia Artralgias (20%) Fiebre NTA Sind gripal (20%) primera infusión Ajustar dosis si aclaramiento <60ml/min Infusión no inferior a 15 minutos OTM baja incidencia. Valoracion bucodental previa a tratamiento.

Estadios del cáncer de próstata Death PSA/Tumour Burden SRE Treatment of Bone Mets Initial Diagnosis and Therapy Bone Mets ADT Prevention of Bone Mets Treatment-Induced Bone Loss HRPC Time ADT, androgen-deprivation therapy; HRPC, hormone-refractory prostate cancer; PSA, prostate-specific antigen; SRE, skeletal-related event

Etapas del desarrollo del Ac Zoledrónico en pacientes con cáncer de prostata Ensayo clínico 039 Pacientes hormono-resistentes Datos de los subestudios retrospectivos del ensayo 039 Estudios en pacientes hormonosensibles Ensayos clínicos en adyuvancia ZEUS Prevención de metástasis óseas, accion antitumoral

A. Zoledrónico en cáncer de próstata HR y metástasis óseas

DISEÑO DEL ENSAYO CLINICO R A N DO M I Z E D Zoledronic acid q3wk 639 pts CPHR Placebo q3wk 15 months Core analysis 24 months Final analysis Saad et al. JNCI 2002;94:1458 Saad et al. JNCI 2004; 96:879

Complicaciones esqueléticas Saad et al. JNCI 2004; 96:879

Tiempo hasta 1er SRE en Cancer Prostata: Zoledronico vs Placebo 100 Median, Days P Value Zol acid, 4 mg 488 .009 Placebo 321 Patients Without Event (%) 80 60 40 167 days 20 SRE, skeletal-related event.   In general, the time to the first skeletal-related event is at least 160 days. Zoledronic acid significantly decreases this time vs placebo and may even be useful in the hormone‑sensitive phase. Zoledronic acid is, therefore, recommended by experts and physicians for all prostate cancer patients. 120 240 360 480 600 720 Days From Start of Treatment No. at Risk Zoledronic Acid 4 mg 214 149 97 70 47 35 3 Placebo 208 128 78 44 32 20 3 Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882.

Ensayo pivotal Acido Zoledronico: Ac. Zoledrónico reduce de forma significativa las complicaciones esqueléticas en pacientes con cáncer de próstata y metástasis óseas”25% reducción en nº pacientes con EREs (P = .021) Mayor tiempo hasta primer SRE (P = .01)

Cumulative expected Bone Complications Months since randomization Riesgo de desarrollar una complicación osea Placebo Zoledronic acid 4 mg 120 P = 0.002 100 Cumulative expected Bone Complications (n) per 100 patients 80 60 40 20 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Months since randomization Major PP, et al. ASCO : Prostate Cancer symposium. 2005; Abstract 282.

Cambios en la escala de dolor Mean change in Brief Pain Inventory (BPI) score from baseline in patients with prostate cancer compared with placebo Schulman C et al. EAU 2005; abstract 567

Importancia del tratamiento precoz de las complicaciones óseas Los pacientes que han tenido un ERE tienen mayor riesgo de tener otras complicaciones (HR = 2.08)1 Los pacientes pueden tener mejores resultados si el tratamiento con bisfosfonatos es iniciada antes y se previenen los ERES 1. Conte PF, et al. European Society of Medical Oncology. 2004. Abstract 463PD.

Reducción dolor en CPHR Estudios retrospectivos de beneficio Zoledrónico en metástasis óseas iniciales Conclusiones Reducción dolor en CPHR Reducción a largo plazo de EREs independientemente del número de metástasis o escala dolor. Mayor reducción de EREs si se inicia antes de aparición del dolor. Saad et al. Presented at: American Society of Clinical Oncology 2007 Prostate Cancer Symposium: A Multidisciplinary Approach; February 22-24, 2007; Orlando, Florida. Abstract 234.

A. Zoledrónico en cáncer de próstata HS y metástasis óseas

Prevención pérdida masa ósea en hormonosensibles Pacientes recibiendo ADT, zoledrónico incrementa densidad ósea y t hasta ERE. Disminuye morbilidad y mejora calidad de vida. Polascik TJ. 2005 Urology. 661054-9 NCCN Prostate cancer

Zolud ESTUDIO OBSERVACIONAL, PROSPECTIVO, MULTICÉNTRICO OBJETIVOS EVENTOS ÓSEOS: FRACTURAS, COMPRESIÓN MEDULAR ANALGÉSICA: MEJORÍA DOLOR Y MOVILIDAD SECUNDARIOS: ESTADO FUNCIONAL Y CALIDAD DE VIDA TANTO EN HORMONOSENSIBLE COMO EN HORMONORESISTENTE!

Zolud PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA EN SUPRESIÓN ANDROGÉNICA. HORMONOSENSIBLE (36%) Y HORMONORESISTENTE (64%) 218 pacientes. METÁSTASIS ÓSEAS ESTADO GENERAL ACEPTABLE ECOG ≤ 2. KARNOFSKY ≥ 70% DOLOR ÓSEO POR LAS METÁSTASIS NO FRACTURAS NI Radioterapia EN EL MES PREVIO NO BIFOSFONATOS PREVIOS

Zolud Disminución significativa del dolor (EVA) La calidad de vida mejoró en todos los pacientes

Marcadores óseos

Proportion of patients, % Zoledronic Acid Normalizes NTX Levels in a Majority of Patients With Prostate Cancer at 3 Months Normal NTX Elevated NTX Normalized NTX Elevated NTX 10 20 30 40 50 60 70 80 Proportion of patients, % Baseline 3 months *Mean NTX/CR is reported as nmol/mmol. NTX = N-telopeptide of type I collagen; CR = Creatinine. Lipton A, et al. Presented at: 31st European Society of Medical Oncology (ESMO) Congress; 29 September-3 October 2006; Istanbul, Turkey. Abstract 870P.

Normalization of Elevated NTX Levels With Zoledronic Acid Treatment Correlates With a Survival Benefit in Patients With Bone Metastases From Prostate Cancer Methods Retrospective exploratory analysis of patients with bone metastases from HRPC (n = 314) who received ZOL, stratified according to baseline NTX levels Urinary NTX levels were measured at baseline and at month 3 Results 121 (38.5%) patients had normal baseline NTX (< 64 nmol/mmol creatinine) 96.7% maintained normal NTX levels after 3 months of ZOL 193 (61.5%) patients had elevated baseline NTX 70% of patients normalized NTX levels after 3 months of ZOL HRPC = Hormone-refractory prostate cancer; NTX = N-telopeptide of type I collagen; ZOL = Zoledronic acid Saad et al. Presented at: American Society of Clinical Oncology 2007 Prostate Cancer Symposium: A Multidisciplinary Approach; February 22-24, 2007; Orlando, Florida. Abstract 235.

Normalization of Elevated NTX Levels With Zoledronic Acid Treatment Correlates With a Survival Benefit in Patients With Bone Metastases From Prostate Cancer Normalization of NTX levels correlated with increased overall survival compared with patients whose NTX levels remained elevated at 3 months NTX = N-telopeptide of type I collagen; E-E = Patients whose NTX levels remained elevated at 3 months; E-N = Patients whose NTX levels normalized at 3 months from elevated baseline levels. Saad et al. Presented at: American Society of Clinical Oncology 2007 Prostate Cancer Symposium:A Multidisciplinary Approach; February 22-24, 2007; Orlando, Florida. Abstract 235.

A. Zoledrónico en cáncer de próstata de alto riesgo

Estudio ZEUS Prevención o retraso en metástasis óseas 1300 pacientes Aleatorizado prospectivo Pacientes de alto riesgo. (gleason 8-10), N+, PSA >20 M0 Zoledrónico cada 3 meses, 48 meses + supls Ca vs solo supls. No datos en ASCO 09

Uso óptimo de los bifosfonatos en las metástasis óseas

Todos los pacientes con ca Todos los pacientes con ca. de próstata y metástasis óseas podrían beneficiarse con su uso para prevenir complicaciones óseas (se recomienda que haya fracasado a una linea hormonal). Una vez iniciado debe continuarse siempre que sea bien tolerado o hasta disminución PS. No administrar si IR severa (Creat. >3) Los marcadores óseos pueden predecir el paciente de riesgo para EREs. Su potencial en la prevención de M1 óseas en pacientes sin lesiones evidentes no está aclarado.