Tratamiento empírico de la Candidemia Guillermo Cuervo Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitario de Bellvitge

¡ Hemocultivos con Levaduras! ¡ Hemocultivos con Levaduras! Casos Clínicos CASO 1 CASO 2 Mujer de 65 años Antecedentes: DM tipo 2 2006  LAM QMT RC 2007 ingresa a HCL  Alo-TPH Complicaciones durante aplasia: Mucositis grave Neutropenia febril a pesar de ATB (Cefepime + Amikacina las primeras 48h + posaconazol profiláctico) Se mantiene febril pero hemodinamicamente estable Varón de 59 años Antecedentes: DM tipo 2 EPOC/SAOS Neoplasia infiltrante de vejiga Julio/2012 ingreso a URO para IQ programada 5 días después shock séptico TAC: asa de Bricker necrótica  re- IQ. Tratamiento con Imipenem Extubado a las 48 h. Nuevo pico febril con estabilidad hemodinámica ¡ Hemocultivos con Levaduras! ¡ Hemocultivos con Levaduras!

CASO 1 Ullmann A. et al. Clin Microbiol Infect 2012

CASO 2 Cornely O. et al. Clin Microbiol Infect 2012

Guinea J. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2014

La ecología de las especies de Candida responsables de fungemia varía en cada región geográfica y en cada hospital http://www.gemicomed-seimc.org/docs/Javier-Peman.pdf

El uso masivo (e indiscriminado) de equinocandinas puede suponer un incremento de cepas resistentes a estos fármacos Beyda N. et al, Clin Infect Dis 2014

¿Qué premisas debería cumplir el tratamiento empírico óptimo de la candidemia? Ser activo contra las especies y cepas responsables de candidemia Tener actividad fungicida, en particular en pacientes en shock séptico Otras consideraciones… Penetración ocular Concentración en orina

TRATAMIENTO ACTIVO ¿Se puede predecir la resistencia a azoles?

Se utilizó una cohorte de 914 pacientes para derivar y validar un modelo de predicción Definiciones: Cepas No-susceptibles a fluconazol (Flu-NS): aislados con una CIM ≥ 4 mg/L (además de C. krusei, C. glabrata y C. guilliermondii) Unidades de alta prevalencia (HPU): aquellas con ≥ 15% de aislados Flu-NS Cuervo G., Puig-Asensio M. et al, Clin Microbiol Infect (in press)

Shock séptico  1 punto extra Independent Risk Factors Associated With Flu-NS Candidemia Multivariate Analysis Characteristic AOR 95% CI p-value Malignancy 1.3 0.8–1.9 0.282 SOT or HSCT recipient 2.1 1.1–4.6 0.047 HPU 7.5 4.7–12.1 < 0.001 Prior azole therapy (≥ 3 d) 1.2–3.6 0.014 Coefficient - 1 2 Shock séptico  1 punto extra

Candidemia “X” points Patient history: ¿Is the patient a transplant recipient?  1 point ¿Has he/she received at least 3 days of azole therapy?  1 point Local epidemiology: ¿Is the patient hospitalized in a High Prevalence Unit? 2 points Vital signs: ¿Is the patient in septic shock? 1 point “X” points

Cohorte de derivación: CANDIPOP (CLSI)  617 Pacientes Derivation cohort Cut-off point Sn Sp NPV PPV ≥1 85.8 51.8 92.9 33 ≥2 82.1 65.6 93 39.9 ≥3 38.8 89.2 84 50 ≥4 9.7 98.8 79.7 68.4 5 1.5 100 78.5

EUCAST internal Validation Validación Interna: CANDIPOP (EUCAST)  617 Pacientes EUCAST internal Validation Cut-off point Sn Sp NPV PPV ≥1 95.8 45.6 97.3 35 ≥2 94.4 58.7 97.1 41 ≥3 39.6 88.1 82.7 50.4 ≥4 9.7 98.7 78.2 70 5 1.4 100 76.9

External validation cohort Validación Externa: Cohorte internacional  297 Pacientes External validation cohort Cut-off point Sn Sp NPV PPV ≥1 87.7 39.6 93.1 25.6 ≥2 84.2 49.6 92.9 28.4 ≥3 42.1 84.4 85.8 39.3 ≥4 17.5 97.9 83.2 66.7 5 1.8 100 80.9

Consider Fluconazole therapy Echinocandin therapy advisable Candidemia Patient history: ¿Is the patient a transplant recipient?  1 point ¿Has he/she received at least 3 days of azole therapy?  1 point Local epidemiology: ¿Is the patient hospitalized in a High Prevalence Unit? 2 points Vital signs: ¿Is the patient in septic shock? 1 point Consider Fluconazole therapy Echinocandin therapy advisable ≥ 2 points No Yes Cuervo G., Puig-Asensio M. et al, Clin Microbiol Infect (in press)

C. albicans (CIM Fluco: 0,125) Casos Clínicos CASO 1 CASO 2 Mujer de 65 años Antecedentes: DM tipo 2 2006  LAM QMT RC 2007 ingresa a HCL  Alo-TPH Complicaciones durante aplasia: Mucositis severa Neutropenia Febril a pesar de ATB (Cefepime + Amikacina las primeras 48h + posaconazol profiláctico) Se mantiene febril pero hemodinamicamente estable Varón de 59 años Antecedentes: DM tipo 2 EPOC/SAOS Neoplasia infiltrante de vejiga Julio/2012 ingreso a URO para IQ programada 5 días después shock séptico TAC: asa de Bricker necrótica  re- IQ. Tratamiento con Imipenem Extubado a las 48 h. Nuevo pico febril con estabilidad hemodinámica Flu-NS SCORE=4 puntos C. krusei (CIM Fluco: 64) Flu-NS SCORE=0 puntos C. albicans (CIM Fluco: 0,125)

¿Fungistático o Fungicida?

Fluconazol  Fungistático Anidulafungina  Fungicida Time to kill curves Fluconazol  Fungistático Anidulafungina  Fungicida Klepser M et al. Antimicrob Agents Chemother 1997 Nguyen KT et al. Antimicrob Agents Chemother 2009

Pound M et al. J Antimicrob Chemother 2010

Ensayo de No inferioridad 89% sólo candidemia 97% No neutropénicos Ensayo de No inferioridad End point primario: Respuesta global al final de la terapia EV (clínica y microbiológica) Reboli A et al. N Engl J Med 2007

Reboli A et al. N Engl J Med 2007

Reboli A et al. N Engl J Med 2007

Reboli A et al. N Engl J Med 2007

Análisis post-hoc El aclaramiento precoz de la candidemia en los tratados con equinocandinas sugiere un efecto fungicida Reboli et al. BMC Infectious Diseases 2011

Kett et al. Critical Care 2011

End point primario: Mortalidad 30d Se consideraron sólo estudios en los que se disponía de datos individuales de los pacientes End point primario: Mortalidad 30d End point secundario: éxito clínico y microbiológico 7 EC inluídos  1915 pacientes (¿2224?) Andes D et al. Clin Infect Dis 2012

Andes D et al. Clin Infect Dis 2012

Otras consideraciones…

Estudio prospectivo seguido de un ECR 370 episodios de candidemia (16% afectación ocular) Significativamente más frecuente por C. albicans En el 18% de los casos la primer funduscopia fue negativa La afectación ocular se relacionó significativamente con la duración de la candidemia Oude Lashof et al., Clin Infect Dis 2011

85 candidemias de probable foco urinario 61 pacientes tratados con Fluconazol 19 pacientes tratados con Equinocandinas End point: fracaso clínico Cuervo G. et al, ECCMID 2015

Conclusiones (I) Ante una candidemia podemos enfrentar escenarios clínicos muy diferentes A pesar de ello, las guías europeas actuales proponen un manejo empírico inicial similar La epidemiología local debe ser tenida en cuenta al decidir un tratamiento empírico A la inversa, el uso de antifúngicos puede condicionar nuestra futura ecología

Conclusiones (II) El SCORE Flu-NS es fácil de usar a la cabecera del enfermo y permite estimar el riesgo candidemias NO susceptibles a fluconazol El debate fungicida / fungistático en el plano clínico no está saldado aún… Parece razonable no obstante ofrecer un tratamiento empírico inicial con equinocandinas a pacientes gravemente enfermos

¡¡Muchas Gracias!!