Agentes antitumorales de síntesis y sus mecanismos de acción Dra. Cecilia Díaz Oreiro Escuela de Medicina Instituto Clodomiro Picado Universidad de Costa Rica

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ANTI-TUMORAL

MECHANISMS OF CELL DEATH

KINASES: Largest family of ¨druggable¨ genes that bind a common substrate (ATP).

KINOMA >600 genes codifican por kinasas (˜3% de los genes codificables). >400 enfermedades humanas son causadas por defectos en vías de señalización de kinasas. >80% de las kinasas han sido investigadas como blanco de drogas con potencial terapéutico. >500 inhibidores de kinasas han sido usados en terapéutica. >20 drogas que bloquean la actividad kinasa han sido aprobadas para el tratamiento del cáncer.

RESISTENCIA A INHIBIDORES DE KINASAS CML Lung cancer Resistencia adquirida Resistencia intrínseca Lung and colorectal cancer Gliomas

COMPUESTOS TODAVÍA EN ENSAYOS CLÍNICOS

Inhibidores sintéticos de kinasas en la terapia contra el cáncer Inhibidores multi-kinasa con actividad anti-angiogénica: -Sorafenib -Regorafenib Inhibidores de serina/treonina kinasas con actividad citotóxica: Vemurafenib Dabrafenib

Inhibidores sintéticos multi-kinasa con actividad anti-angiogénica Sorafenib: es un medicamento aprobado por FDA para el tratamiento del cáncer primario de riñón (2007), cáncer primario de hígado (2005).

Inhibidores sintéticos multi-kinasa con actividad anti-angiogénica Regorafenib: es un medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de varios tumores sólidos, como el cáncer colorectal metastásico (2012) y tumores gastrointestinales de estroma (2013).

Anticuerpos

INHIBIDORES DE ANGIOGÉNESIS Y AUTOFAGIA c

Inhibidores sintéticos de serina/treonina kinasas con actividad citotóxica Vemurafenib: la primera droga desarrollada por medio de la estrategia de ¨Diseño basado en fragmentos¨ aprobada por la FDA en el 2011 para el tratamiento de melanoma.

Inhibidores sintéticos de serina/treonina kinasas con actividad citotóxica Dabrafenib: Aprobado en el 2013 por la FDA para el tratamiento de melanoma.

Inhibe autofagia

Conclusiones Los inhibidores sintéticos de kinasas son muy importantes en el tratamiento de varios tipos de tumores, sin embrago inducen resistencia. La poli-farmacología es una estrategia común en el tratamiento del cáncer. Hay inhibidores de kinasas más promiscuos y otros más específicos. Los inhibidores de kinasas han ido mejorando en términos de efectividad y toxicidad sistémica.