Tratamiento Surgido de sus Mecanismos Biomoleculares DOLOR NEUROPATICO Tratamiento Surgido de sus Mecanismos Biomoleculares Dr. Gustavo Ramos Burbano Coordinador Laboratorio de Neurociencias y del grupo de dolor ocupacional ARP- Seguro Social, Cali Profesor de Neurología Universidad del Valle y Universidad Libre Miembro Clínica del Dolor de la Clínica Rafael Uribe Uribe

Dolor Neuropático SINDROME DE DOLOR CRONICO INICIADO O CAUSADO POR UNA LESION O DISFUNCION DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO O CENTRAL

Enfoque del Dolor Neuropático Síndrome Dolor Neuropático Síntomas Dolor espontáneo Dolor evocado excitabilidad periférica, sensibilización central, reorg sináptica/ fenotípica desinhibición Mecanismos Enfermedad trauma metab isquémico tox compresión inmune infec. C. Wolfe 3/01

Enfoques para el Tratamiento del Dolor Neuropático Eficacia contra la causa subyacente Eficacia contra las características del dolor Eficacia contra los mecanismos fisiopatológicos putativos Ej:neuropatías dolorosas, neuralgia postherpética, dolor de radiculopatía Ej: lancinante, paroxístico, ardoroso, constante, acalambrado, doloroso, hiperalgesia, alodinia, hiperpatía

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL DOLOR NEUROPÁTICO Antidepresivos Amitriptilina, imipramina, desipramina, nortriptilina, ISRNs, ISRSs Anticonvulsivos Carbamazepina, oxcarbazepina gabapentina, lamotrigina, fenitoína, topiramato, levetiracetam Antiarrítmicos Mexiletina Formulaciones tópicas Capsaicina, lidocaína, aspirina Analgésicos AINEs, Cox-i, tramadol, opiáceos Otros Levodopa, ketamina, dextrometorfano

PORQUÉ EL NOMBRE DE NEUROMODULADORES EN VEZ DE ANTIEPILÉPTICOS?

Anticonvulsivantes o Moduladores de Neurotransmisores? Canales Na+e GABA Glutamato Epilepsia Epilepsia Epilepsia Dolor Neuropático Dolor Neuropático Dolor Neuropático Migraña Migraña Enfermedad Bipolar Enfermedad Bipolar Trastornos Neurodegenerativos 77

PORQUÉ NEUROMODULADORES EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO?

Epilepsy and neuropathic pain Common pathophysiology and pharmacology Epilepsy paroxysmal burst discharges kindling involves NMDA receptors and Ca++ entry synaptic plasticity immediate early gene changes Neuropathic pain ectopic discharges wind-up involves NMDA receptors and Ca++ entry synaptic plasticity immediate early gene changes

¿ DONDE ACTUAN?

ESTRATIFICACIÓN MECANICISTA DE LOS ANTINEURÁLGICOS CEREBRO ADTs ISRSs ISRNs Levodopa Tramadol Opioides Inhibición Descendente : NE/5HT : Receptores opioides Sensibilización Central Sensibilización Periférica Ca++ : GBP; OXC NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona AMPA : TPM SNP Na+ CBZ OXC PHT ADT LTG Mexiletina Lidocaína Otros Capsaicina (VR-1) AINEs Inhibidores COX-2 MÉDULA ESPINAL Beydoun. 2002.

¿COMO ACTUAN?

CANALES IÓNICOS: Alan Hodgkin y Andrew Huxley investigaron la fisiología del axón gigante del calamar. Publicaron hace 52 años en The Journal of physiology: "A quantitatíve description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve".

ECUACIÓN DE HODGKIN- HUXLEY Corriente iónica= m3.h.GNa.(E-ENa)+n4.Gk.(E-Ek)+GL.(E-EL) Premio Nobel 1963 Postularon la presencia de canales iónicos en las membranas del nervio y músculo Hipótesis probada en 1976 (técnica del patch- clamp: Erwin Enher and Bert Sakmann, premios nobel 1991)

CANALES IÓNICOS Agregados proteicos presentes en membranas celulares Tienen un poro central acuoso que permite el paso de iones Fundamentales en la generación del potencial de membrana Generación del potencial de acción

TIPOS DE CANALES IONICOS 1. Canales iónicos dependientes de voltaje que responden a cambios en el potencial de membrana: Canal de Ca++ dependiente de coltaje Canal de Na+ dependiente de voltaje Canal de K+ dependiente de voltaje 2. Canales iónicos relacionado con ligandos extracelulares: Con el receptor nicotínico colinérgico: canal de Na+ Con receptores gabaérgicos canal de Cl- del receptor GABA-A Con receptores gabaérgicos canal de Na+ del receptor AMPA, canal de Na+ del receptor KA, canal de Ca++ del receptor NMDA 3. Canales iónicos ligados a segundos mensajeros Canal de Ca++ ligado a inositol trifosfato Canal de K+ del receptor GABA-B ligado a proteína G

CANALES DE SODIO

Sensibilización periférica Sensibilización periférica Aumenta la expresión de RNAm para canales de sodio voltaje dependientes Sensibilización periférica Sensibilización periférica Descargas ectópicas espontáneas en sitios de regeneración y cerca al GRD Sensibilidad aumentada a estímulos químicos, mecánicos y térmicos Sensibilización y generación de impulsos ectópicos

Dolor Neuropático Resultado Final Hiperalgesia al calor y mecánica estática Disminuye umbral para el potencial de acción Dolor espontáneo Fibras C anormalmente activas

Sensibilización central Debida a hiperactividad del nociceptor SENSIBILIZACION CENTRAL Aumento prolongado de las respuestas al estímulo nocivo El campo receptivo de las neuronas del asta dorsal crece

Cambios anatómicos, neuroplasticidad Degeneración del nociceptor Reorganización Central Sináptica

BLOQUEADORES DE CANALES DE SODIO

ESTRATIFICACIÓN MECANICISTA DE LOS ANTINEURÁLGICOS CEREBRO ADTs ISRSs ISRNs Levodopa Tramadol Opioides Inhibición Descendente : NE/5HT : Receptores opioides Sensibilización Central Sensibilización Periférica Ca++ : GBP; OXC NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona AMPA : TPM SNP Na+ CBZ OXC PHT ADT LTG Mexiletina Lidocaína Otros Capsaicina (VR-1) AINEs Inhibidores COX-2 MÉDULA ESPINAL Beydoun. 2002.

Central sensitization Afferent fibers Spinal cord Neuro- plasticity Nerve injury Ectopic discharge C fiber Central sensitization Abeta fiber Phenotypical Changes Alteration of modulatory systems Woolf & Mannion, Lancet 1999 Attal & Bouhassira, Acta Neurol Scand 1999

CARBAMAZEPINA EN LA NEURALGIA DEL TRIGÉMINO Estudios cruzados, controlados con placebo Mejoría (%) Autor Campbell et al 1966 Killian & Fromm 1968 Nicol 1969 No. pacientes 70 30 61 Carbamazepina 100-2400 mg/día 58* 70 75 Placebo 26 Mínima 25 *p<0.01 contra placebo

CARBAMACEPINA 3 estudios randomizados, doble ciego, en neuropatía diabética. Dos controlados con placebo (fue superior al placebo) 1 estudio con control activo (nortriptilina y flufenazina): resultado similares. Mayores efectos colaterales en el control activo. 1 estudio en dolor central post ACV: no diferencia significativa en relación al placebo. 1 estudio: CBZ + clomipramina en neuralgia postherpética fue superior a TENS 1 estudio sugiere eficacia en: diferentes tipos de neuralgia (trigeminal, postherpética, tabética)

CARBAMAZEPINA EN LA NEUROPATÍA DIABÉTICA DOLOROSA Estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo de 6 semanas (3 periodos de dos semanas); 30 pacientes Alivio del dolor en una escala categórica 63% de los pacientes bajo CBZ tuvieron alivio de moderado a completo contra 20% de los pacientes bajo placebo (P <0.05) Dosis media de carbamazepina: 600 mg Rull JA, et al. DiabetologÍa. 1969;5:215–218.

CARBAMACEPINA Entidad NNT Neuralgia trigeminal 2,6 (rango:2.2 -3.3) Neuropatía diabética dolorosa 3.3 (2-9.4)

OXCARBAZEPINA NEURALGIA DEL TRIGÉMINO : ESTUDIOS CLÍNICOS Estudios sistemáticos abiertos iniciales Eficacia excelente (sin dolor o >50% de reducción de los ataques de dolor) en la mayoría de los pacientes en 24 h, a dosis de 600-2400 mg/día Eficaz en pacientes refractarios a carbamazepina Bien tolerada, incluso en pacientes que no toleraron antes la carbamazepina Zakrzewska & Patsalos, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989 Farago, Eur Neurol 1987 Remillard, Pharmacotherapy 1994

OXCARBAZEPINA NEURALGIA DEL TRIGÉMINO: ESTUDIOS CLÍNICOS Estudios #pacientes rango de dosis duración Zakrzewska 6 600-2400 6 meses Remillard 15 900-4200 3- 48 + meses Farago 15 900-2100 1- 43 meses Lindstrom 15 900-2100 3 semanas Beydoun 130 900-1200 6-8 semanas Zakrzewska et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; Remillard G, Epilepsia 1994; Lindström P, Pain 1987; Beydoun A, Pain 2002 (A); Farago, Eur Neurol 1987

Oxcarbazepina Neuralgia del Trigémino Refractaria: Meta-análisis Meta-análisis de oxcarbazepina contra carbamazepina en 2 estudios sobre neuralgia del trigémino refractaria Dos estudios clínicos, europeos multicéntricos, doble ciego, grupo paralelo de 80 pacientes aproximadamente (6-8 semanas de duración) 2-4 semanas de titulación seguido de un periodo de 4 semanas de mantenimiento Dosis de oxcarbazepina eficaz media: 1050-1200 mg/día Oxcarbazepina tiene una eficacia comparable con la carbamazepina para el tratamiento de la neuralgia del trigémino Beydoun et al, J Pain 2002;3(S1):38. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA

Oxcarbazepina en la Neuralgia del Trigémino 3 estudios doble ciego, aleatorizados en pacientes con neuralgia del trigémino recientemente diagnosticada y refractarios Dosis OXC: 750-1200 mg/día; dosis CBZ: 500-900 mg/día Eficacia comparable en los tres estudios Tolerabilidad sustancialmente mejor para OXC Beydoun et al, APS 2002

Oxcarbazepina en la Neuropatía Diabética Dolorosa Mejoría promedio de 48% en puntuaciones EAV (p = 0.0001) Mejoría promedio de 45% en puntuaciones totales McGill (p = 0.0001) 50% de pacientes experimentó un 50% o más de mejoría en las puntuaciones EAV Mejoría en la mayoría de los incisos del cuestionario de CdV Carrazana et al. APS 2002

Oxcarbazepina: Estudio Abierto en Neuropatía Diabética Dolorosa Conclusiones Los resultados de estudios sugieren fuertemente un papel de la oxcarbazepina en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa La eficacia se observó en un rango de dosis relativamente bajas para oxcarbazepina en comparación con estudios de epilepsia Los efectos adversos más frecuentes son similares a los observados en estudios de epilepsia, es decir, mareo, náusea / vómito, cefaleas Los efectos adversos fueron más frecuentes y de mayor severidad a dosis más elevadas; pero predominantemente durante la fase de titulación de la dosis Estudios decisivos, doble ciego, controlados con placebo, en camino Carrazana E et al. J Pain 2002;3(S1):38A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA

Oxcarbazepina: Reportes de Casos de Neuropatías Periféricas Dolorosas Hamza et al describieron 2 casos de mononeuropatías dolorosas traumáticas exitosamente tratadas con oxcarbazepina (2002). La dosis se inició a 150 mg BID y se aumentó a 300 mg BID en 3 días. Dreyer et al reportaron 2 casos de mononeuropatías dolorosas idiopáticas (femoral & ilioinguinal) con excelente respuesta a dosis de 900 & 300 mg/día, respectivamente (2002). 3 de los cuatro casos presentados arriba con alodinia severa, respondieron bien al tratamiento con oxcarbazepina. Royal et al reportaron que 10 de 11 casos de neuropatías periféricas dolorosas que no respondieron a gabapentina, sí presentaron > 50 % de reducción de dolor con el tratamiento con oxcarbazepina (rango de dosis: 150 - 1200 mg/día) Royal MA et al. Abstract presented at 2nd World Congress of World Institute of Pain, June 27-30, 2001, Istanbul, Turkey Hamsa M et al. J Pain 2002;3(S1):40A; Dreyer M et al.J Pain 2002;3(S1):39A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA

Oxcarbazepina: Serie de Casos del Síndrome de Dolor Regional Complejo 18 pacientes con Síndrome de Dolor Regional Complejo se trataron con oxcarbazepina (14 mujeres / 4 varones) Todos los pacientes habían fallado a un ensayo previo con gabapentina La dosis inicial de OXC a 150 ó 300 mg a la hora de acostarse, con incrementos en titulación de la dosis de 150 - 300 mg/día cada 3 -5 días. Se ajustó la dosis de OXC para eficacia y/o tolerabilidad. Dosis máxima de OXC: 1200 mg/día. Resultados finales: 50 % recibieron OXC durante 10 meses (rango 1 -10 meses) 44 % estaban tomando 600 mg/día (rango 150-1200 mg/día ) Royal MA et al. J Pain 2002;3(S1):41A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA

Oxcarbazepina: Series de Casos del Síndrome de Dolor Regional Complejo Respuesta subjetiva del paciente Royal MA et al.J Pain 2002;3(S1):41A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA

Oxcarbazepina: Reportes de Casos de Radiculopatías Dolorosas Reportes de casos de alivio significativo de dolor radicular con rangos de dosis de 150 - 600 mg/día Los pacientes habían fracasado a ensayos previos con ADTs, gabapentina, cirugía y un analgésico opiáceo diario. Suspensión o reducción de la dosis del opioide fue posible en algunos de los pacientes. Se reportaron eventos adversos leves como somnolencia, visión borrosa, problemas de memoria. Estos eventos fueron transitorios y mejoraron con el transcurso de las semanas de tratamiento. Hamsa M et al. J Pain 2002;3(S1):40A; Dreyer M et al. J Pain 2002;3(S1):39A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA

Oxcarbazepina: Serie de Casos de Radiculopatía Dolorosa 18 pacientes con Síndrome de Dolor Regional Complejo se trataron con oxcarbazepina (10 mujeres / 8 varones). 13 Lumbar, 3 Cervical, 1 Torácico, 1 Varios niveles. Todos los pacientes fracasaron a un ensayo previo con gabapentina. La dosis inicial de OXC a 150 ó 300 mg a la hora de acostarse, con incrementos en la titulación de la dosis de 150 - 300 mg/día cada 3 -5 días. Se ajustó la dosis de OXC para eficacia y/o tolerabilidad; estudio abierto. Dosis máxima de OXC: 900 mg/día. En las medidas de resultados finales: 39 % estaba tomando 600 mg/día ( rango 150 - 900 mg/día ) Royal MA et al. J Pain 2002;3(S1):42A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA

Respuestas Subjetivas de Pacientes Oxcarbazepina: Series de Casos de Radiculopatía Dolorosa Respuestas Subjetivas de Pacientes N = 2 N = 1 N = 5 N = 10 Royal MA et al. J Pain 2002;3(S1):42A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA

Oxcarbazepina: Dolor Central & Lesión de Médula Espinal: Estudio Abierto 10 pacientes con dolor central secundario a lesión de médula espinal se les dio seguimiento en un estudio abierto de dos fases que evaluó las dos dosis de OXC (900 & 1500 mg/día). La Fase 1 consistió en 16 días de ajuste de la dosis a una dosis tope de 900 mg/día; seguido por 30 días a la dosis máxima tolerada. Los pacientes con un alivio del dolor por lo menos moderado (8/10) en la Fase 1 continuaron a la Fase 2, en la que la dosis de OXC se ajustó a 1500 mg/día y los pacientes se mantuvieron a la dosis máxima tolerada durante otros 21 días. La medida primaria fue la intensidad promedio del dolor utilizando la escala Gracely Sang C et al. J Pain 2002;3(S1):10A. Presentado en la 21a. Reunión, 3/2002, Baltimore -EUA

FENITOINA 3 estudios clínicos randomizados 2 Para neurapatía diabética dolorosa (resultados contradictorios)

FENITOÍNA EN LA NEUROPATÍA DIABÉTICA DOLOROSA DATOS CONTRADICTORIOS Saudek, et al. 1977 Estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, de 4 semanas; 12 pacientes Alivio del dolor en una escala análoga lineal No hubo diferencia significativas entre fenitoína y placebo Chadda y Mathur 1978 Estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo, de 5 semanas; 38 pacientes Escala categórica de mejoría Mejoría significativa bajo fenitoína

Aún faltan mayores datos sobre su utilidad. Estudio uso D.F.H. En varios síndromes neuropático: 15 mg/kilo IV administrado en 2 horas (randomizado, doble ciego, controlado con placebo). Ma Cleane G.J. Anesth Analg 1999; 89:985-988 Aún faltan mayores datos sobre su utilidad.

Entidad NNT Neuropatía Diabética 2,1 (1.5-3.6)

Acción del Acido Valpróico Inhibe la activación repetitiva sostenida e inducida por la despolarización de las neuronas corticales o de la médula espinal. Afecta conductancia al Na (canales voltaje dependientes). Posible acción en conductancia al calcio (T) y en la actividad GABA

LAMOTRIGINE Bloquea canales de sodio voltaje dependientes Inhibe liberación de glutamato Zakyzewska et al - Pain 1997; 73:223-230 Estudió doble ciego, controlado con placebo. Demostró eficacia superior al placebo, en neuralgia trigeminal refractaria, (indice de eficacia compuesto) Simpson et al. Neurology 2000; 54:2115-2119 Estudió controlado con placebo que demostró efectividad superior al placebo en neuropatía dolorosa asociada a HIV

LAMOTRIGINE McCleane G. Pain 1999; 83:105 -107 Estudió randomizado, doble ciego controlado con placebo en 100 pacientes, con diferentes tipos de dolor neuropático. No efecto analgésico en dolor neuropático con 200 mg/día de lamotrigine. Vestergaard et al. Neurology 2001; 56:184-190 Estudio randomizado controlado, en pacientes con dolor central post ACV. Mejoría en 44% de pacientes con 200 mg/día

Lamotrigine en la Neuralgia del Trigémino Estudio doble ciego, controlado con placebo, cruzado adicionando LTG (400 mg/día) en 14 pacientes con neuralgia del trigémino refractaria Fases de 2 semanas de tratamiento interponiéndose un periodo de lavado de 3 días Lamotrigina superior a placebo (P = 0.01) basado en un índice de eficacia compuesto Zakrewska JM, et al. Pain. 1997;73(2):2223-2230.

LTG y la Neuropatía Diabética Dolorosa Promedio Promedio Cambio desde valor-p Basal Final la basal LTG 6.4 4.2 -2.2 <0.001 PLB 6.5 5.3 -1.2 Caída significativa empezando con 200 mg/día Eisenberg et al. Neurology 2001;57:505-509

LAMOTRIGINE Entidad NNT Dosis Neuralgia trigeminal 2,1 (1.3-6.1) 50-400 mg/día

ZONISAMIDA Bloquea canales de Na Bloquea canales de calcio tipo T Aumenta liberación de GABA Estudio piloto abierto (Elan Pharmaceuticals) 35 Pacientes con varios tipos de dolor neuropático 17 pacientes terminaron el estudio Se observó mejoría en algunos pacientes, incluidos algunos que no habían respondido a otros tratamientos.

Mexiletina en la Neuropatía Diabética Dolorosa 216 pacientes aleatorizados a 3 dosis de mexiletina o placebo. Sólo hubo una reducción significativa en el dolor nocturno a la dosis más alta de 675 mg/día* 29 pacientes aleatorizados a mexiletina 600 mg/día contra placebo durante 3 semanas. Ninguna diferencia significativa entre los 2 grupos† 95 pacientes aleatorizados a 3 dosis de mexiletina o placebo. Ninguna diferencia significativa en la puntuación de la EAV‡ * Oskarsson P, et al. Diabetes Care. 1997;20:1594–1597. † Slack MK. Ann Pharmacother. 1997;31:116–117. ‡ Stracke H, et al. Diabetes Care. 1992;15:1550–1555.

Parche de Lidocaína al 5% en la Neuralgia Postherpética 12 Parche de lidocaína 5% 11 Vehículo parche 10 9 8 7 Número de pacientes 6 5 4 3 2 1 Alivio moderado del dolor Alivio sustancial del dolor Alivio completo del dolor Adaptado de Comer, Lamb. Drugs. 2000;59:245–249.

CANALES DE CALCIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE Hay por lo menos 5 tipos: L, N, T, P, Q Subunidades alfa 1-2, beta, gama y delta Su activación aumenta el calcio intracelular y disminuye el extracelular Entrada de calcio a nivel presináptico: facilita liberación de neurotransmisores Entrada a nivel postsináptico: produce la despolarización mantenida

BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO

Estratificación Mecanicista de los Antineurálgicos CEREBRO ADTs ISRSs ISRNs Levodopa Tramadol Opioides Inhibición Descendente : NE/5HT : Receptores opioides Sensibilización Periférica Sensibilización Central Ca++ : GBP; OXC NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona AMPA : TPM SNP Na+ CBZ OXC PHT ADT LTG Mexiletina Lidocaína Otros Capsaicina (VR-1) AINEs Inhibidores COX-2 Levodopa MÉDULA ESPINAL Beydoun. 2002.

Proteina a2d es una Subunidad Auxiliar de los Canales de Ca2+ Voltaje - Dependientes  1 2 II-III  I II III IV Extracelular Ref: Gee et al., J. Biol. Chem. 271:5768, 1996 38

Lugares de los Canales de Calcio en la Médula Espinal

Sensibilización Central Fibras tipo C GLU GLU Canales de Ca2+ dependientes de voltaje AMPA NMDA Fibras tipo C Na+ (K+, Ca2+) Ca2+ Ca2+ Ca2+ NK-1 NK SP Sintetasa ON PL-A2 Genes tempranos inmediatos (C-fos, C-jun) NO Adaptado de Ollat H, Cesaro C. Clin Neuropharmacol. 1995;18:391–404.

A sodium channel blocker with a potential role in neuropathic pain Na + - Primary afferent fibres Ca+ NMDA receptor Non-NMDA Na + Ca + K + Dorsal horn Glu

Gabapentina en la Neuropatía Diabética Dolorosa Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 8 semanas, controlado con placebo y diseño paralelo en 165 pacientes con titulación de dosis hasta 3600 mg/día Promedio de la puntuación diaria de dolor cayó de 6.4 a 3.9 bajo GBP comparado con una caída de 6.5 a 5.1 para placebo (p< 0.001) Los eventos adversos más comunes bajo GBP fueron mareo y somnolencia Backonja M, et al. JAMA. 1998;280(21):1831–1836.

Gabapentina: Neuropatía Diabética Dolorosa Puntaje Promedio de Dolor Final Cambio con Relación a la Basal Promedio Basal Promedio Final Valor de p* Placebo 6.5 5.1 -1.4 < 0.001 -2.5 Gabapentina 6.4 3.9 * Placebo versus gabapentina 49

Gabapentina: Neuropatía Diabética Dolorosa Conclusiones La gabapentina fue estadísticamente superior al placebo en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa, según evaluación de la reducción en el puntaje promedio de dolor al final del estudio. Varias mediciones de desenlaces secundarios en términos de alivio del dolor y de interferencia con el sueño también demostraron la superioridad de la gabapentina sobre el placebo. Mejorías en los puntajes promedio diarios de dolor fueron evidentes desde la segunda semana de tratamiento. 54

Gabapentina: Neuropatía Diabética Dolorosa Conclusiones (cont.) La gabapentina tuvo efecto positivo sobre el humor y la calidad de vida No hubo ninguna alteración significativa en los niveles de hemoglobina A1c entre la fase de pretratamiento y el término del estudio, en ninguno de los dos grupos. La gabapentina fue bien tolerada, la gran mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve a moderada 55

Gabapentina en la Neuralgia Post-herpética Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de 8 semanas, controlado con placebo, diseño paralelo en 229 pacientes con titulación de dosis hasta 3600 mg/día Promedio de la puntuación diaria de dolor cayó de 6.3 a 4.2 bajo GBP comparado con una caída de 6.5 a 6.0 para placebo (P < 0.001) Somnolencia, mareo, ataxia, edema periférico e infección con más frecuencia en el grupo gabapentina Rowbotham M, et al. JAMA. 1998;280(21):1837–1842.

GABAPENTIN Mostró eficacia superior al placebo (p<0,01). 1 estudio randomizado, doble ciego, controlado en placebo: n = 334 (115 gaba pentin 1800 mg/día, 108 gabapentin 2400 mg/día y 111 placebo) en neuralgia postherpética Mostró eficacia superior al placebo (p<0,01). Rice Asc et al. Pain 2001; 94:215-224 1 Estudio randomizado, doble ciego, comparó gabapentín con amitriptilina en neuropatía diabética (n=21). No se encontraron diferencias significativas en el efecto analgésico Bowbotham et al. JAMA 1998; 280:1837-1842 Estudio randomizado, controlado en neuralgia postherpética

Gabapentina: Neuralgia del Trigémino Casos Anecdóticos Merren MA, South Med J 1998;91:739 Rosener H, et al., Clin J Pain 1996;12:56-8 Sist T, et al., Neurology 1997;48:1467 Series Schacter SC, Carrazana EJ, J Epilepsy 1997;10:148 Carrazana EJ, Schacter SC, Neurology 1998;50:1192 Monoterapia o combinación con carbamazepina Variable rango de dosis (600-1800 mg/día) bien toleradas Khan OA, Neurology 1998;51:611 Neuralgia del Trigémino: Esclerosis Múltiple 6/7 pacienteslibres de dolor Monoterapia 74

Entidad NNT Dosis Neuralgia diabética 3,8 (2.4-8.7) 900-3.600 mg/día Neuralgia postherpética 3,2 (2,4 - 5,0) 900-3.600 mg/día

GABAPENTIN Y VENLAFAXINA EN NEUROPATÍA DIABÉTICA DOLOROSA Simpson et al, Journal of Clinical Neuromuscular disease 2001; 3 (2):53-62 Estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo de 8 semanas de duración. Pacientes que no responden a monoterapia con gabapentin, pueden responder si se adiciona venlafaxina. Gabapentin 900-2700 mg/día Venlafaxina 37,5 -150 mg/día

PREGABALIN Análogo del Gaba - Disminuye liberación de glutamato, NA, SP. Ligando  2-delta de los canales de calcio voltaje dependientes. Rápido comienzo de acción.

Dworkin et al. Neurology 2003; 60:1274-1283 Estudio clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de grupos paralelos, en neuralgia post herpética - n = 173 Dosis: 300 a 600 mg/día Se encontró eficacia superior al placebo en la mejoría del dolor y de las alteraciones del sueño.

Opioides: Mecanismos de Acción Subtipos de receptores: mu1, mu2, delta1, delta2, kappa1, kappa2 y kappa3 Cierre de los Canal de Ca2+ dependiente de voltaje pre-sináptico Hiperpolarización post-sináptica /inhibición de neuronas post-sinápticas por apertura de los canales de K+ Receptores acoplados de proteína G

Estratificación Mecanicista de los Antineurálgicos CEREBRO ADTs ISRSs ISRNs Levodopa Tramadol Opioides Inhibición Descendente : NE/5HT : Receptores opioides Sensibilización Periférica Sensibilización Central Ca++ : GBP; OXC NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona AMPA : TPM SNP Na+ CBZ OXC PHT ADT LTG Mexiletina Lidocaína Otros Capsaicina (VR-1) AINEs Inhibidores COX-2 Levodopa MÉDULA ESPINAL Beydoun. 2002.

CANALES DE POTASIO Participan en la repolarización e hiperpolarización de la membrana Sus alteraciones pueden inducir hiperexcitabilidad Se han descrito más de 20 Se agrupan en 4 superfamilias La superfamilía S4 incluye los dependientes de voltaje y los activados por calcio

BLOQUEADORES DE CANALES DE POTASIO

Estratificación Mecanicista de los Antineurálgicos CEREBRO ADTs ISRSs ISRNs Levodopa Tramadol Opioides Inhibición Descendente : NE/5HT : Receptores opioides Sensibilización Periférica Sensibilización Central Ca++ : GBP; OXC NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona AMPA : TPM SNP Na+ CBZ OXC PHT ADT LTG Mexiletina Lidocaína Otros Capsaicina (VR-1) AINEs Inhibidores COX-2 Levodopa MÉDULA ESPINAL Beydoun. 2002.

CANALES DE CLORO Asociados al receptor GABAA

Es mejor viajar con esperanza que llegar

NEUROTRANSMISORES EXCITADORES E INHIBIDORES

Abre canal ionoforo NMDA Efectos del Glutamato Lesión SNP  en glutamato espinal Abre canal ionoforo NMDA Influjo de calcio Windup espinal

Receptor de Glutamato Sitios de unión que influencian la entrada de calcio: Sitio de unión del magnesio (su unión bloquea el canal) Sitios de unión de la glicina (abre el canal) Sitios de unión del glutamato (abre el canal) Sitio de unión de poliaminas (regula excitabilidad del Rs NMDA ionóforo)

(Ketamina, dextrometorfano, amantadina) Sitios de unión de antagonistas no competitivos son cercanos al sitio de unión del magnesio (Ketamina, dextrometorfano, amantadina)

Receptores de glutamato

A sodium channel blocker with a potential role in neuropathic pain Na + - Primary afferent fibres NMDA receptor Non-NMDA Na + Ca + K + Dorsal horn Glu

Sensibilización Central Fibras tipo C GLU GLU Canales de Ca2+ dependientes de voltaje AMPA NMDA Fibras tipo C Na+ (K+, Ca2+) Ca2+ Ca2+ Ca2+ NK-1 NK SP Sintetasa ON PL-A2 Genes tempranos inmediatos (C-fos, C-jun) NO Adaptado de Ollat H, Cesaro C. Clin Neuropharmacol. 1995;18:391–404.

Mecanismos de Acción de Topiramato Bloquea el cainato y subtipos AMPA del receptor glutamato Intensifica las acciones del receptor GABAA por la interacción con un receptor no benzodiazepínico Bloquea canales de sodio regulados por voltaje <?> Ben-Menachem E. In: Antiepileptic Drugs. 4th ed.1995:1063–1070.

TOPIRAMATO Aumenta concentración cerebral de GABA. Antagoniza debilmente subtipos de receptores del glutamato no NMDA.

Chong et al. Clinical Journal of Pain 2003; 19 (1): 59 - 68 Topiramato en dolor neuropático- racionalidad de su uso).

Canavero S et al Neurology 2002; 58:831-832 No efecto del topiramato en dolor central Estudio prospectivo abierto de 7 pacientes con dolor central refractario.

Giltran I et al Clin Neuropharmacol 2001 Estudio randomizado, controlado con placebo, cruzado de topiramato en neuralgia trigeminal

Topiramato en la Neuropatía Diabética Dolorosa Estudio doble ciego, controlado con placebo (2:1) de 13 semanas de duración en 27 pacientes TPM titulado durante 9 semanas hasta 400 mg/día Promedio de la puntuación diaria de dolor cayó de 6.9 a 4.1 bajo TPM comparado con un incremento de 6.5 a 7.0 para placebo (P = 0.007) 5/18 pacientes (28%) bajo TPM contra 1/9 pacientes (11%) bajo placebo salieron por eventos adversos intolerables Edwards, et al. 1999 APS Meeting.

Topiramato en la Neuropatía Diabética Dolorosa Fueron negativos los resultados de 3 estudios decisivos en la Neuropatía Diabética Dolorosa. En cada estudio, el topiramato falló en demostrar una diferencia estadísticamente significativa en eficacia comparado con placebo en los objetivos de eficacia primaria y puntos finales. No se observaron hallazgos de seguridad inesperados. Con base en estos resultados negativos, J&J no planea buscar una indicación para topiramato en esta área terapéutica. Johnson & Johnson; Boletín de Prensa de la Compañía, 2/2002.

Dextrometorfano Oral en la Neuropatía Diabética Dolorosa Estudio aleatorizado, PC, CO;14 pacientes Dextrometorfano titulado hasta 960 mg/día Dextrometorfano (dosis promedio de 381 mg) redujo el dolor en 24% comparado con placebo Los EAs más comunes fueron sedación, mareo y palidez Nelson, et al. Neurology. 1997;48:1212-1218.

Antagonistas de la glicina Antagonistas de glicina (GV 196771) a diferencia de las antagonistas directos del canal no producen sedación, amnesia, ni efectos psicomiméticos con mejoría en algunos parámetros del dolor neuropático Dosis: 300 mg/día. Neurology 2002; 59: 1694 - 1700

NEUROTRANSMISORES INHIBIDORES GABA Receptores GABAA asociados al canal de cloro Voltaje dependientes Receptores GABAB asociados a un canal de potasio Están acoplados a segundos mensajeros- Proteina G Tiene dos subunidades Rl y R2 Localización pre y postsináptica El receptor presináptico cierra los canales de Ca de alto umbral (L,N,P) y disminuye liberación de GABA y Glutamato Los receptores GABAB postsinápticos abren los canales de potasio, sale potasio y se hiperpolariza lentamente la neurona

TIAGABINA Conjugado ácido nipecótico Inhibe recaptación del GABA Aumento de niveles sinápticos Eficacia en Kindling (amigdala) y crisis fotomioclónicas (baboons)- menor efectividad en MES Fase experimentación en dolor neuropático. Estudios clínicos multicéntricos Aprobada por FDA sólo para epilepsia

Neuropéptidos: Substancia P Colecistoquinina PRGC Angiotensina II Péptido relacionado con el factor estimulante de los melanocitos VIP Neuropéptido Y

Neuropéptidos CCK está presente en una subpoblación de aferentes primarios. Péptido endógeno antiopioide En condiciones normales los NP más comunes encontrados en aferentes primarios son la SP y PRGC CCK disminuye efecto de opioides Receptores CCKA – CCk1= periféricos - CCKB y CCK2= centrales Antagonistas no selectos (Proglumide) o específicos (de vazepide) potencian efectos de opioides. Antagonistas de CCK solos o en combinación con opioides pueden ser útiles en el tratamiento del dolor neuropático. Pharmacology & Toxicology 2002; 91:398 – 403

Substancia P: Se encuentra en aferentes primarios 200 veces más potente que glutamato Acción retardada y lenta sugiere papel modulador Antagonistas de sustancia P: mejoran dolor

PARADOJAS

Estratificación Mecanicista de los Antineurálgicos CEREBRO ADTs ISRSs ISRNs Levodopa Tramadol Opioides Inhibición Descendente : NE/5HT : Receptores opioides Sensibilización Periférica Sensibilización Central Ca++ : GBP; OXC NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona AMPA : TPM SNP Na+ CBZ OXC PHT ADT LTG Mexiletina Lidocaína Otros Capsaicina (VR-1) AINEs Inhibidores COX-2 MÉDULA ESPINAL Beydoun. 2002.

Aminas Biogénicas NE + 5HT Neurona postsináptica Antidepresivos Mecanismos de Acción Neurona presináptica ATC / ISRS* Aminas Biogénicas NE + 5HT Bloqueo Liberación Reabsorción Receptor Neurona postsináptica * ATC= antidepresivo tricíclico; ISRS= inibidor selectivo de reabsorción de la serotonina Receptor 30

Eficacia de la Amitriptilina en el Tratamiento de la Neuralgia Postherpética Estudio n Max et al. Ann Neurol. 1994 Respuesta Placebo 5% 8% 11% Maprotilina 18% Zimeldeno 7% Amitriptilina 67% 47% 63% Desipramina 44% 60% Watson et al (1982) 24 Max et al (1988) 34 Kishore-Kumar et al (1990) 19 Watson et al (1992) 32 Watson and Evans (1985) 15 32

Otros antidepresivos Sertralina Fluoxetina Venlafaxina Paroxetina Imipramina Desipramina Bupropión

Venlafaxina en la Neuropatía Diabética Dolorosa Estudio aleatorizado, controlado con placebo de 224 pacientes Venlafaxina (VLF) XR administrada a 75 mg, y de 150 mg a 225 mg hasta por 6 semanas Venlafaxina (150 mg a 225 mg) produjo un alivio del dolor significativamente mejor comparado con placebo Kunz, et al. ADA. 2000.

Tramadol en la Neuropatía Diabética Dolorosa Estudio clínico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, MC de 6 semanas en 131 pacientes con una dosis titulada hasta de 400 mg/día Reducción significativa en la intensidad del dolor a la semana 6 para los pacientes tratados con tramadol (P < 0.001) Tasa de abandono de 15% por eventos adversos Harati Y, et al. Neurology. 1998;50(6):1842–1846.

Oxicodona en la Neuralgia Postherpética Estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado de 8 semanas de 50 pacientes Oxicodona (hasta 30 mg BID) dio como consecuencia alivio significativo del dolor, comparado con placebo 76% de los pacientes bajo oxicodona reportaron eventos adversos incluyendo constipación, náusea y sedación Watson CP, et al. Neurology. 1998;50:1837–1841.

DOLOR NEUROPATICO: influencia del sistema simpático Fibras vasoconstrictoras simpáticas que inervan vasos sanguíneos en GRD se ramifican alrededor de aferentes somáticos Aparecen Alfa 1 adreno Rs Sensibilidad a la NA

Tratamiento por las Características del Dolor Dolor ardoroso, pruriginoso, doloroso: ADTs, anestésicos locales orales, agonistas alfa 2 Lancinante, punzante, tipo puñalada: anticonvulsivos, agonistas GABA Dolor relacionado SN simpático: fenoxibenzamina, prazosín, propranolol, nifedipino, calcitonina, esteroides Adaptado de Portnoy and Kanner, 1996.

LEVETIRACETAM Nuevo antipeléptico Similar al piracetam Antagoniza hipersincronización neural

Estratificación Mecanicista de los Antineurálgicos CEREBRO ADTs ISRSs ISRNs Levodopa Tramadol Opiáceos Inhibición Descendente : NE/5HT : Receptores opiáceos Sensibilización Central Sensibilización Periférica Ca++ : GBP; OXC NMDA : Ketamina Dextrometorfano Metadona AMPA : TPM SNP Na+ CBZ OXC PHT ADT LTG Mexiletina Lidocaína Otros Capsaicina (VR-1) AINEs Inhibidores COX-2 MÉDULA ESPINAL Beydoun. 2002.

VR1: Receptor Vaniloide 1 VR1 es un canal de cationes no específico encontrado en nociceptores polimodales. Responde a: estímulos térmicos nocivos pH bajo estímulos químicos nocivos (ejemplo, Capsaicina) agonistas endógenos de lípidos es decir, integra respuestas a una variedad de estímulos dolorosos se desinhibe en padecimientos inflamatorios y neuropáticos  es decisivo en la sensación de dolor O O N H H O Capsaicina

Capsaicina en la Neuropatía Diabética Dolorosa Estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con vehículo sobre la crema de capsaicina tópica al 0.075% aplicada 4 veces al día durante 8 semanas; 225 pacientes Mejoría del dolor estadísticamente significativa a favor de capsaicina; respuesta a placebo significativa Capsaicina causó ardor transitorio, estornudos y tos The Capsaicin Study Group. Arch Intern Med. 1991;151(11):2225–2229.

Papel de los receptores de Bradicinina B1 ¡Dolor! Lesión Inflamación Activación kalicreína Neurona sensorial excitación Kininógenos bradicinina kalidina sensibilización B 2 des Arg 9 BK desArg 10 KD excitación /sensibilización B 1 Inducción receptor B 1 Prostanoides Citoquinas Histamina Óxido nítrico macrófagos ¿fibroblastos? células endoteliales B 2 B 1

Mezcla Aspirina/Dietil éter (ADE) en Neuralgia Posherpética Eficacia superior de la dosis tópica de 750 mg de ADE comparado con la dosis oral única de 500 mg de ASA en 19 pacientes* Estudio doble ciego, controlado con placebo, CO en 37 pacientes que comparó ADE con indometacina y mezclas de diclofenaco/dietil éter en neuralgias herpéticas y posherpéticas. Sólo ADE significativamente superior a placebo** *DeBenedittis G, et al. Pain. 1996;65(1):45–51) **Bareggi SR, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998;54(3):231–253

Dolor Neuropático: Estrategias Terapéuticas Psicológico Trabajo social Neurología Neurocirugía Enfoque Multi- disciplinario Anestesiología Medicina física y rehabilitación Medicina alternativas Farmacoterapia 28

Manejo multidisciplinario El tratamiento farmacológico es solo una de las modalidades terapéuticas El tratamiento con neuromoduladores es solo una de las modalidades farmacológicas

EL FUTURO

Blancos de investigación para el desarrollo de novedosos agentes terapéuticos Receptores de aminoácidos Neuropéptidos Factores de crecimiento Catecolaminas Citoquinas Genes relacionados con la nocicepción y antinocicepción

Gracias