PAPEL DE LOS BIFOSFONATOS EN EL CÁNCER PRÓSTATA AVANZADO Dra. López García Hospital Universitario Ramón y Cajal

Introducción Papel en la prevención de eventos óseos en pacientes con CPHR y CPHS y MTS óseas Papel en pacientes con CPHS tratados con bloqueo hormonal Otros posibles efectos: supervivencia y efecto antitumoral Conclusiones

INTRODUCCIÓN Las metástasis óseas están presentes en el 80% de los pacientes con cáncer de próstata metastásico Los pacientes con CPHR están “especialmente presdispuestos a enfermedad ósea progresiva e incapacitante” La osteolisis está presente en las metástasis óseas del CP, aunque en las pruebas de imagen tengan morfología osteoblástica

Disease Progression of Prostate Cancer and Therapeutic Options Introduction to Advanced Prostate Cancer Disease Progression of Prostate Cancer and Therapeutic Options Advancing Disease Average 3-5 years PSA begins to rise again Recurrent Disease Average 7 years Restage patient Initiate chemotherapy Check for bone metastases PSA begins to rise Hormone therapy initiated (generally no bone metastases) Localized Disease . New patient PSA rising Check for cancer treatment-induced bone loss (baseline BMD and risk factors) Watchful waiting Surgery Radiation Radiation 4 Abbreviations: BMD, bone mineral density; PSA, prostate-specific antigen. Reprinted from Crawford DE. European Urology Suppl. 2004;3:10-15. 4

Surgical intervention Patients With Bone Metastases From Prostate Cancer Are at High Risk for Developing SREs Pathologic fracture Radiation therapy Surgical intervention Any Spinal cord compression Patients With SRE, % 24 months 5 Saad F, et al. JNCI. 2002;94(19):1458-1468; Saad F, et al. Eur Urol Suppl. 2007;6(11):683-688. 5 5

Bifosfonatos Análogos de pirofosfato caracterizados por una estructura central que se une al hueso y una cadena lateral variable. Los bifosfonatos inhiben la reabsorción ósea inhibiendo la actividad osteoclástica y la proliferación. 25-40% de la dosis se excreta por riñón. Escasa biodisponibilidad oral. Tienen utilidad en situaciones caracterizadas por un aumento de la resorción ósea: enf paget, osteoporosis. Representan un estándar en tratamiento y prevención de EREs en cáncer de próstata. ADT, androgen deprivation therapy; SRE, skeletal-related event.  

POTENCIA DE LOS BISFOSFONATOS Potencia relativa in vivo e in vitro de los bifosfonatos1 Ácido zoledrónico 103 Ibandronato Risedronato Dimetil-APD Potencia relativa in vitro IC50 102 Alendronato Pamidronato Clodronato 101 Neridronato 100 Etidronato 100 101 102 103 104 105 Potencia relativa in vivo ED50 Green J. J Bone Miner Res. 1994. 7

  = aprobación Europea  = aprobación global BIFOSFONATOS Indicaciones HCM Ca mama Mieloma Mult. Ca Prost. Otros Tm sólidos Clodronato  Pamidronato Ac Zoledronico Ibandronato  = aprobación Europea  = aprobación global

ZOMETA® (ácido zoledrónico) ZOMETA® (ácido zoledrónico) pertenece a una nueva clase de bisfosfonatos altamente potentes1,2 Bisfosfonato heterocíclico con nitrógeno compuesto de: Un núcleo de bisfosfonato central Una cadena lateral de anillo de imidazol que contiene dos átomos de N Osteoclast (Bone Resorption) Osteoblast (Bone Formation) 1. Green J, et al. J Bone Miner Res. 1994. 2. Green J, et al. Pharmacol Toxicol. 1997. 9

Papel en la prevención de eventos óseos en pacientes con CPHR y MTS óseas

Papel en la prevención de eventos óseos en pacientes con CPHR y MTS óseas Criterios de inclusión Pacientes con CPHR con MTS óseas No requerir el uso analgésicos opiáceos mayores. No radioterapia previa en los 3 meses previos No bifosfonatos previos No enfermedad cardiovascular severa, hipertensión refractaria, síndrome coronario sintomático Creatinina sérica  3.0 mg/dL (265 µmol/L) Calcio corregido entre 8 y 11.6 mg/dl ECOG estado funcional de 0, 1, o 2 Terapia antineoplásica apropiada en el momento de inclusión en el estudio

Papel en la prevención de eventos óseos en pacientes con CPHR y MTS óseas DO M I Z ACIÓN + diariamente vitamina D 400IUI vía oral y calcio 500 mg ZOMETA® 4 mg cada 3 semanas 15 meses Core análisis 24 meses Análisis Final n = 214 n = 208 ZOMETA 8 mg cada 3 semanas n = 221 Placebo cada 3 semanas Durante 15 meses Opcional seguir a 24 meses 643 pacientesEn junio de 2000 se redujo la dosis de zometa a 4mg por la toxicidad renal (los pacientes se randomizaron de junio de 1998 a enero de 2001) 12

Fractura ósea patológica (vertebral o no vertebral) Objetivo Primario Proporción o porcentaje de pacientes con al menos un evento relacionado con el esqueleto (ERE) ERE Fractura ósea patológica (vertebral o no vertebral) Compresión medula espinal Cirugía ósea Radioterapia ósea (paliativa para el dolor y para tratar o prevenir fracturas patológicas o la compresión de la médula espinal) Cambio de tratamiento antitumoral debido a dolor óseo Los pacientes se seguían con gamma ósea a los 6 y 15 meses y con serie ósea cada 3 meses 13

Objetivo Primario Proporción o porcentaje de pacientes con un evento relacionado con el esqueleto (ERE) Objetivos Secundarios Tiempo hasta el primer ERE Tasa de Morbilidad Esquelética (TME) Número de EREs por año Calidad de vida Análisis de Múltiples Eventos Cosidera todos los EREs aparecidos durante el estudio y su momento de aparición y compara ambas distribuciones: placebo vs Zometa Se usa para eventos que pueden suceder varias veces en el mismo paciente Resultados de Dolor/analgesia Tiempo a progresión tumoral ósea (NCPCP criteria) Respuesta tumoral radiológica (IUAC criteria) Marcadores tumorales 14

Características de los pacientes

Características de los pacientes 16

Kaplan–Meier estimates of event rates for time to the first on-study skeletal-related event for all intent-to-treat patients with metastatic prostate cancer randomly assigned to receive zoledronic acid at 4 mg, zoledronic acid at 8/4 mg, or placebo. Kaplan–Meier estimates of event rates for time to the first on-study skeletal-related event for all intent-to-treat patients with metastatic prostate cancer randomly assigned to receive zoledronic acid at 4 mg, zoledronic acid at 8/4 mg, or placebo. The number of patients at risk at each time point is shown in the table below the graph. Percentage of patients (95% confidence interval [CI]) without a skeletal-related event at 90 days: zoledronic acid at 4 mg, 90.9% (95% CI = 86.8% to 94.9%); zoledronic acid at 8/4 mg, 83.3% (95% CI = 78.2% to 88.4%); placebo, 83.5% (95% CI = 78.4% to 88.7%); at 270 days: zoledronic acid at 4 mg, 70.0% (95% CI = 63.0% to 76.9%); zoledronic acid at 8/4 mg, 58.0% (95% CI = 50.5% to 65.6%); placebo, 57.3% (95% CI = 49.7% to 64.8%); at 450 days: zoledronic acid at 4 mg, 55.1% (95% CI = 46.9% to 63.4%); zoledronic acid at 8/4 mg, 46.8% (95% CI = 38.2% to 55.4%); placebo, 42.8% (95% CI = 34.4% to 51.2%). At the last study evaluation (450 days), P value (two-sided) from Cox regression (31) = .011 for zoledronic acid at 4 mg versus placebo and P = .491 for zoledronic acid at 8/4 mg versus placebo. Saad F et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2002;94:1458-1468 © Oxford University Press

Tasa de morbilidad esquelética. Número de EREs/ año. 15 meses P = .028

Proporción de pacientes con CPHR con complicaciones óseas a 15 meses

Actualización de eficacia: 24 meses P = .028 6 meses de diferencia Tiene en cuenta los EREs clínicamente relevantes y el momento de aparición

Tiempo a primer ERE (24 meses) Proporción de pacientes con complicaciones óseas (24 meses) Tiempo a primer ERE (24 meses) Percent without event 167 days Significativamente pocos pacientes desarrollaron complicaciones esqueléticas cuando fueron tratados con Zometa. De los pacientes que recibieron ZOMETA, sólo el 38% experimentó un ERE en comparación con el 49% de los pacientes tratados con placebo (P = .028). Esto representa un 22% de reducción relativa en la proporción de pacientes que experimentaron una complicación esquelética. Incluso cuando las fracturas asintomáticas fueron excluidas esta diferencia permaneció significativa. El 30% de los pacientes a los que se administró 4 mg de ZOMETA experimentaron un ERE excluyendo las fracturas asintomáticas versus el 41% de los pacientes tratados con placebo (P = .019), lo cual representa un 27% de reducción relativa en la proporción de pacientes que experimentaron fracturas sintomáticas. Un ERE se definió como fractura patológica, radiación o cirugía sobre el hueso, compresión de la medula espinal, o cambio en la terapia antineoplásica para tratar el dolor óseo.

Seguridad P = .028 22 22

Uncommon adverse events Balancing Clinical Benefit of Bisphosphonates Versus Risk of Adverse Events Common adverse events Flu-like symptoms and/or fever Generally manageable with paracetamol (acetaminophen) Myalgia/Arthralgia Uncommon adverse events Renal-function effects Osteonecrosis of the jaw 23 23

Conclusiones Ac. Zoledrónico fue el primer y único bisfosfonato de efectividad probada y bien tolerado para el tratamiento de la metástasis ósea en cáncer de próstata Ac. Zoledrónico reduce de forma significativa las complicaciones esqueléticas en pacientes con cáncer de próstata y metástasis óseas: 22% de reducción relativa en nº pacientes con EREs (P = .021) Mayor tiempo hasta primer SRE (P = .01) Retrasa y reduce significativamente: El primer acontecimiento relacionado con el esqueleto (ERE) La proporción de pacientes con el acontecimiento La primera fractura La proporción de pacientes con fractura La tasa de morbilidad esquelética

A. Zoledrónico en cáncer de próstata hormonosensible y metástasis óseas Estudio abierto prospectivo, multicéntrico Pacientes con CP con MTS óseas en tratamiento con ADT y situación de hormonosensibilidad Recibieron ácido zoledrónico 4mg iv /3 sem x 12 meses El objetivo del estudio era evaluar la eficacia y seguridad en la prevención de pérdida de masa ósea en pacientes con CPHS y MTS óseas Se incluyeron 221 pacientes El aumento de BMD en CL fue del 7.7% (p<0.001) y en cadera de 3.6% (p<0.001)

A. Zoledrónico en cáncer de próstata hormonosensible y metástasis óseas La administración de ácido zoledrónico en pacientes con CPHS y MTS óseas ADT es segura y bien tolerada Incrementa densidad mineral ósea en columna lumbar y cadera Disminuye los niveles de marcadores de resorción ósea Estudio de polascik

Papel en pacientes con CPHS sin MTS óseas tratados con bloqueo hormonal GnRH agonist, 5-8 doses (n = 2,171) GnRH agonist, ≥ 9 doses (n = 5,061) No ADT (n = 32,931) Fracture-Free Survival, % Time After Diagnosis, years 20 40 60 80 100 2 4 6 8 10 GnRH agonist, 1-4 doses (n = 3,763) Orchiectomy (n = 3,399) N = 50,613 men listed in the SEER database and Medicare as having received a diagnosis of prostate cancer in the period from 1992 through 1997 and with follow-up through 2001 Abbreviations: ADT, androgen-deprivation therapy; GnRH, gonadotropin-releasing hormone; SEER, Surveillance, Epidemiology and End Results. Adapted from Shahinian VB. et al. NEJM. 2005;352:154-164.

Early ZOL + GOS vs Delayed ZOL + GOS Antiresorptive Therapy Trials to Prevent ADTIBL in Men With Prostate Cancer Study N Arms Resultsa ZENITH (US 45)1 45 ZOL vs Placebo BMD LS +6.7%, TH +3.7% ZOL vs Placebo (P < .0001 both sites) US 052 120 BMD LS +6.7%, FN +3.8% ZOL vs Placebo (P < .0001) US 433 42 BMD LS +7.1%, FN +4.2% ZOL vs Placebo US 604 44 ZOL BMD LS +4.0% ZOL vs –3.1% Placebo (P < .001) US 635 93 ZOL vs Placebob BMD LS ZOL vs Placebo: ADT < 1yr +8.25% (P = .0029); ADT ≥ 1yr +3.83% (P = .0013) US 7056 106 BMD LS +5.6% ZOL vs –2.2% Placebo (P < .001) Study ZZ7 200 Early ZOL + GOS vs Delayed ZOL + GOS BMD LS 12 mo +4.8% GOS/ZOL vs GOS alone (P < .01); BMD LS 24 mo +5.3% GOS/ZOL vs GOS alone, +3.6 vs GOS/ZOL delayed vs GOS alone HALT-PC8 1,435 Dmab vs placebo BMD LS +5.6% vs –1.0% Placebo (P < .001)  incidence of new vertebral fractures at 36 months (1.5% Dmab vs 3.9% Placebo; P = .006) Clinical trials support prophylactic use of bisphosphonates in men with ADT Abbreviations: ADTIBL, androgen-deprivation therapy-induced bone loss; BMD, bone mineral density; Dmab, denosumab; GOS, goserelin; LS, lumbar spine; TH, total hip; FN, femoral neck; ZOL, zoledronic acid. aP values are for between-group comparisons; bStratified by length of ADT. 1. Israeli RS, et al. Clin Genitourin Cancer. 2007; 5: 271-277; 2. Ryan CW, et al. J Urol. 2006; 176: 972-978; 3. Ryan CW, et al. BJU Int. 2007; 100: 70-75; 4. Michaelson MD, et al. JCO. 2007;25:1038-1042; 5. Bhoopalam N, et al. J Urol. 2009; 182: 2257-2264; 6. Smith MR, et al. J Urol. 2003; 169: 2008-2012; 7. Casey R, et al. Can J Urol. 2010;17(3):5170-5177; 8. Smith MR, et al. NEJM. 2009;361(8):745-755. 28 28

Bifosfonatos para prevenir la pérdida de masa ósea durante la deprivación androgénica en cáncer de próstata N Dosis Resultados Pamidronato vs placebo N Engl J Med 2001;345(13): 948 47 60 mg/12 sem iv A las 48 sem: BMD en el grupo placebo ↓ 3.3% en CL y 1.8% en cadera frente a no descenso p<0.001 y 0.005 Cancer 2001; 92(6): 1444 21 90 mg iv dosis única A los 6 meses: BMD en el grupo placebo ↓ y ↑ 7.3% en el grupo de pamidronato p= 0.0005 Alendronato vs placebo Ann Intern Med 2007; 146(6): 416 112 70 mg vo semanal A 12 meses: BMD en CL difieren entre ambos grupos 5.1% p= 0.001 y 2.3% en cadera p< 0.001 BJU Int 2009;104(11):1637 61 A 12 meses: ↑ BMS en CL 1.06% en el grupo de alendronato con respecto a placebo y ↓ riesgo de fractura de cadera p=0.004 Risedronato vs placebo BJU Int 2010;106(10): 1473 40 35 mg/semanal vo x 6 meses A 6 meses: BMD en CL y cadera ↓ en el grupo placebo frente a no cambios en el grupo risedronato p= 0.001 Risedronato Int J Urol 2007; 14: 1071 2.5 mg vo /24 horas x 6 meses BMD en CL ↑ 4.9% There have been no trials of adequate size or duration to determine the effect of bisphosphonate therapy on fracture incidence. Further, no trials have compared the efficacy of the different bisphosphonates to guide the choice of drug

Zoledronic Acid: Effect on Survival Overall survival of patients who received zoledronic acid or placebo Zoledronic acid increased overall survival by ~ 2.75 months (P = NS) Median P value ZOL 4 mg 546 d .103 Placebo 469 d Time, daysa Patients, n ZOL 4 mg 214 162 113 56 10 Placebo 208 148 94 40 5 a After start of study drug. Abbreviations: NS, not significant; ZOL, zoledronic acid. Adapted from Saad F. Cancer Treat Rev. 2008;34(2):183-192. 30 30

Zoledronic Acid Inhibits the Progression of Prostate Cancer Osteoblastic Lesions in Animals 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1,000 20 27 35 42 48 56 Control ZOL Serum PSA (ng/mL) Time after tumor cell inoculation, days2 P = .01 LuCaP 23.1 (blastic) Vehicle Treatment Zoledronic acid 200 µg/kg twice a week1 PSA, prostate-specific antigen; ZOL, zoledronic acid. 1. Reprinted from Corey E, et al. Clin Cancer Res. 2003;9(1):295-306; 2. Adapted from Corey E, et al. Clin Cancer Res. 2003;9(1):295-306. 31 31

Clodronate: PR05 Study Metastatic PC Starting or responding to long-term hormone therapy (N = 311) RANDOMIZE Clodronate 4 tab/day (2,080 mg) for 3 years Placebo 4 tab/day for 3 years Primary endpoints: Symptomatic bone-progression-free survival Secondary endpoints: Toxicity, overall survival Dearnaley DP et al, Lancet Oncol 2009: 10(9):872-876

Oral Clodronate May Improve Long-Term Survival in Patients With Metastatic Prostate Cancer Placebo Number at risk Clodronate 138 (42) 96 (45) 51 (15) 36 (12) 24 ( 6) 18 (5) 32 Placebo 140 (60) 80 (42) 38 (14) 24 (5) 19 (6) 13 (5) 1 0.7 0.8 1.0 Years from randomisation Proportion alive 0.9 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 HR = 0.80 (95% CI 0.62-1.03) P = .032 Long-term safety data were not reported. Adapted from Dearnaley DP et al, Lancet Oncol 2009: 10(9):872-876 33

Zoledronic acid 4 mg q 3 months ZEUS: Zoledronic Acid for the Prevention of Bone Metastases in Prostate Cancer Key endpoints: Time to bone metastases, overall survival, PSA doubling time, substudies on bone markers, adverse events 1,433 patients Prostate cancer, M0 +/- previous local curative treatment, +/- ADT High-risk PCa with at least 1 of the following criteria Gleason Score 8 - 10 pN+ PSA  20 at diagnosis R Zoledronic acid 4 mg q 3 months No zoledronic acid Estudios en marcha Treatment duration 4 years Accrual complete ADT, androgen deprivation therapy; PC, prostate cancer; PSA, prostate-specific antigen. 34

RADAR: Zoledronic Acid for the Prevention of Bone Metastases and Effects on Overall Survival in PC Key endpoints: PSA relapse-free survival, overall survival, local failure, QOL, bone metastases-free survival, bone mineral density 1,071 patients Prostate Cancer T2a (Gleason score >/= 7 and PSA >/= 10), T2b-4, N0, M0 Stratification T2a/T2b/T3,4 <60 yr/60 - 70 yr/>70 yr Gleason primary pattern 1 - 3/4, 5 PSA <10/10 - 20/>20 Treatment center Short-term AD (STAD) – LHRH analogue for 5 mo before and during first mo of radiation treatment (total 6 mo) R Short-term AD (STAD) – LHRH analogue for 5 mo before and during first mo of radiation treatment (total 6 mo) + ZOL 4 mg q 3 mo / 18 mo Intermediate term AD – LHRH analogue as for STAD arm, but continued for further 12 mo (total 18 mo) Intermediate term AD – LHRH analogue as for STAD arm, but continued for 12 mo (total 18 mo) + ZOL 4 mg q 3 mo / 18 mo ZOL treatment 18 mo total follow-up 5 years + Participating Countries: Australia, New Zealand ClinicalTrials.gov identifier: NCT00193856

STAMPEDE: Zoledronic Acid for the effects on failure-free survival in prostate cancer Key endpoints: Failure-free survival (PSA failure, new lesions or increase of baseline lesions, death), QOL, cost-effectiveness, toxicity, SREs, overall survival R Pilot Confirm Safety in 210 patients on trial for min 18 weeks 1,264 patientsa Prostate Cancer High-risk newly diagnosed or relapsed after prostatectomy or radiotherapy who start ADT therapy (patients with or without bone metastases) Efficacy stages I - IV Reject arms not improving Failure- Free Survival at each stage Androgen suppression (AD) AD + Taxotere (T) AD + zoledronic acid (Z) AD + celecoxib STAMPEDE: Zoledronic Acid for the Effects on Failure-Free Survival in Prostate Cancer AD + celecoxib + Z AD + T + Z 24 months ZOL Follow-up until death Participating Countries: United Kingdom a Enrollment current as of October 2009. Planned enrollment is between 2,800 and 3,600 patients. 36

Conclusiones Está bien definido el papel de los bifosfonatos en la prevención de eventos óseos en pacientes con CPHR y MTS óseas Son un tratamiento estándar en este contexto Hay datos sobre aumento de BMD en pacientes con CPHS y MTS óseas Datos en el contexto de prevención de pérdida de masa ósea en pacientes con deprivación hormonal. Empieza a haber datos sobre actividad antitumoral de algunos bifosfonatos. Hay estudios en marcha Con respecto al papel de los bifosfonatos en la prevención de masa ósea en pacientes con CP y supresión androgénica, es bien conocido su efecto en el aumento de BMD, pero faltan datos sobre la duración óptima para prevenir las fracturas y sobre cuál es el mejor bifosfonato en este escenario

Gracias!!!