REUNIÓN CLÍNICA SOCHED AGOSTO 2012 Jorge Sapunar Z UNIDAD ENDOCRINOLOGIA HOSPITAL REGIONAL – UNIVERSIDAD DE LA FRONTERA CLINICA ALEMANA TEMUCO

Caso Clínico Edad: 37 años Sexo: Masculino Motivo consulta: Amaurosis OD. Otros síntomas: Cefalea frontal progresiva de 3 años de evolución. Pérdida de líbido Antecedentes personales: Ninguno Antecedentes familiares: DM2, HTA Examen físico: IMC 32, hemianopsia temporal izquierdo y amaurosis derecha por confrontación.

Caso Clínico Exámenes al ingreso SU (18/08/2011): RNM: macroadenoma hipofisiario (4,4 x 3,5 x 3,3 cm), con extensión supraselar e invasión del seno cavernoso izquierdo y clivus. Prolactina: 14.525 ng/ml. Se inicia bromocriptina y como patología GES es derivado al Hospital Clínico Universidad Católica para cirugía. Estudio hormonal adicional: IGF-1: 336 y PTG 75gr con GH que no frena. Se sospecha adenoma mixto sin clínica de acromegalia.

RM SELAR (Agosto/2011)

Caso Clínico Resección transesfenoidal de macroadenoma de hipofisis (4/1/2012). Paciente evolucionó favorablemente, sin evidencias de fístulas ni desarrollo de diabetes insípida. Los hallazgos morfológicos e inmunohistoquímicos corresponden a un adenoma hipofisiario productor de prolactina. Estudio inmunohistoquímico: -Reactividad positiva intensa para Prolactina y CK8 (patrón difuso) -Reactividad para GH en menos del 0,5% de las células. -Estudio para FSH, LH y p53 resultó negativo -Ki67 < 1%

Caso Clínico Control post-operatorio 3 meses (CEDIUC) : Paciente en buenas condiciones Exámenes: Prolactina: 196 ng/ml, Testosterona: 121,8 ng/mL, IGF-1: 497mg/mL, Cortisol: 13.1 ug/mL, TSH: 1.6 uUI/L y T4: 5.90ug/dL. Campo visual: Amaurosis OD y hemianopsia temporal OI RM Silla Turca : Ausencia de tumor selar y supraselar Herniación de la cisterna supraselar, desviación del tallo hipofisiario a derecha y desplazamiento inferior de los recesos inferiores del tercer ventrículo. Tumor remanente en las paredes de la silla turca, clivus y seno cavernoso izquierdo. Se indica Cabergolina 0,5 mcg 2 comprimidos días martes y jueves.

Caso Clínico Control post operatorio 6 meses (CDT Temuco): Exámenes: Prolactina: 127 ng/ml, Testosterona: 1.38 ng/mL, IGF-1: 1489mg/dL RM Silla turca: Persistencia de masa tumoral en paredes de silla turca, clivus y seno cavernoso izquierdo. Se mantiene Cabergolina y se inicia Nebido 1000mg im c/3 meses. Por valores elevados de IGF-1 se sospecha nuevamente tumor mixto. Se solicita PTG 75gr con GH para evaluar tratamiento complementario con análogo de Somatostatina.

RM SELAR (Junio/2012)

Curva de GH (julio/2012) Tiempo/ Glicemia mg/dL GH ng/mL Basal 96 0,29 30 min 171 0,23 60 min 0,17 90 min 162 0,21 120 min 141

PROBLEMA CLINICO Macroprolactinoma con elevación de IGF-1 y PTG 75 sin frenación de GH. Estudio inmunohistoquímico con reactividad para GH en menos del 0,5% de las células. Aumento post-operatorio en los niveles de IGF-1, con marcada reducción en los niveles de Prolactina (14.525 a 127 ng/ml) GH post carga suprimida/ NTG.

TEMARIO Tumores productores de Prolactina y GH Macroprolactinomas con producción subclínica de GH Transformación de Prolactinomas en tumores mixtos ¿Puede la hiperprolactinemia afectar los niveles de IGF-1?

TUMORES PRODUCTORES DE PROLACTINA Y GH 30-40% de los adenomas productores de GH tienen secreción de Prolactina concomitante. La producción combinada de GH y Prolactina se encuentra en 4 tipos morfológicos de adenomas: Adenomas mixtos de células productoras de GH y Prolactina. Adenoma de células somatomamotropas. Adenomas de células madres primordiales acidófilas y monomorfas. Adenomas Plurihormonales

Pathohistological classification of pituitary tumors: 10 years of experience with the German Pituitary Tumor Registry Wolfgang Saeger. Eur. J. Endocrinol. 2007; 156 203–216 Tipo de Adenoma N(%) IHQ Clinica Bicelular GH/PRL 176(5,2) GH/PRL Acromegalia con hiperprolactinemia Somatomamotropo 39(1,1) Stem cell acidófila 6(0,2) PRL/GH Hiperprolactinemia y leve acromegalia Plurihormonal 46 (1,3) GH/PRL/TSH/FSH/LH TSH/FSH/LH PRL/ ACTH Acromegalia adenoma silente Adenoma invasor

Adenomas Mixtos de células productoras de GH y Prolactina Formados por células somatotropas que expresan GH y lactotropas que expresan Prolactina.

Adenoma de células somatomamotropas Presencia de GH y Prolactina en el citoplasma de la misma célula tumoral.

Adenomas de células madres primordiales acidófilas y monomorfas Células tipo oncocito, cuerpos fibrosos, PAS positivo

TUMORES PLURIHORMONALES En IHQ expresan GH combinada con PRL, TSH, ACTH y/o subunidad alfa. Pueden ser uniformes o plurimorfos

A case of macroprolactinoma with subclinical growth hormone production Kageyama K Endocrine J. 2002; 49: 41-7 Varón 59 años referido para estudio de macroadenoma hipofisiario que consultó por clínica de ocupación selar. PRL 528 ng/ml, IGF-1 600 ng/ml. GH basal 1,9 ng/ml Tiempo (min) Glicemia (mg/dl) GH (ng/ml) 100 1,1 30 154 1,4 60 146 90 114 120 1,3

A case of macroprolactinoma with subclinical growth hormone production Kageyama K Endocrine J. 2002; 49: 41-7 Tiempo (min) TSH (uUI/ml) GH (ng/ml) PRL 3,2 1,7 589,8 30 17,9 6,8 1948,1 60 16,6 4,5 1916,3 90 9,8 3,0 1558,7 120 9,6 2,1 1153,0

A case of macroprolactinoma with subclinical growth hormone production Kageyama K Endocrine J. 2002; 49: 41-7 Células cuboideas cromófobas con núcleos pleomorfos. IHQ (+) GH y PRL en la misma célula mRNA para PRL y GH en la mayoria de las células

Evolution of an Aggressive Prolactinoma into a Growth Hormone Secreting Pituitary Tumor Coincident with GNAS Gene Mutation Lania AG JCEM.2010;95:13-17

Evolution of an Aggressive Prolactinoma into a Growth Hormone Secreting Pituitary Tumor Coincident with GNAS Gene Mutation Lania AG JCEM.2010;95:13-17

Evolution of an Aggressive Prolactinoma into a Growth Hormone Secreting Pituitary Tumor Coincident with GNAS Gene Mutation Lania AG JCEM.2010;95:13-17

GENERALIDADES de lA Prolactina PRL, GH y lactógeno placentario constituyen una familia de hormonas que provienen de la duplicación de un gen ancestral. Investigadores han propuesto que los genes de GH y PRL se diferenciaron en los peces. PRL y el lactógeno placentario se diferenciaron en los mamiferos. Existe una importante producción de PRL extra-hipofisiaria. En ratas hipofisectomizadas el nivel sérico de PRL se conserva en un 50% La PRL extrahipofisiaria parece tener un importante rol en inmunomodulación.

GENERALIDADES del receptor de Prolactina El rPRL pertenece a la superfamilia de receptores de citoquinas clase 1. Esta superfamilia incluye los receptores para varias citoquinas: G-CSF, GM-CSF, LIF, oncostatina, eritropoyetina, trombopoyetina y leptina. rPRL y rGH están estrechamente relacionados, aunque tienen sólo 30% de homología. El gen que codifica rPRL se localiza en el cromosoma 5 y da origen a diversas isoformas de la proteína madura (Corto, mediano y largo). Se han identificado isoformas de rPRL solubles.

ISOFORMAS del receptor de Prolactina

DISTRIBUCIÓN del receptor de Prolactina rPRL está ampliamente distribuido en los tejidos de los mamíferos adultos. La expresión de las formas cortas y largas de rPRL varía con la etapa del ciclo estral, gestación o lactancia. Fuera de los sitios clásicos de acción de PRL, hay receptores para la hormona en: Cerebro, retina, sistema olfatorio Piel y tejido óseo Glándulas salivales, hígado, páncreas, tracto digestivo Grasa parda, riñón, tejido linfoide.

PROLACTINA Y EL EJE GH/IGF En sujetos con deficiencia de acción en GH la PRL no impide el desarrollo de talla baja. En animales existe evidencia de efecto somtogénico de PRL (Silverin B. 1980). En ratas knock-out para rPRL el tamaño corporal no se afecta (Ormandy CJ. 1997). PRL estimula la secreción hepática de IGF-1 en ovinos (Murphy IJ. 1988) En ratas PRL en concentración de 100 ng/ml redujo en un 70% mRNA de IGF-2. (Khattabi IE. 2006) En animales IGF-1 se fija con alta afinidad en lactotropos, unión modulada por IGFBPs (Fruchtman S. 2002)

EFECTOS ENDOCRINOS Del receptor de Prl Khattabi IE . Am J Physiol Endocrinol Metab 2006

CONCLUSIONES E INTERROGANTES

CONCLUSIONES Los adenomas de células madres acidófilas se pueden manifestar como macroprolactinomas invasores con secreción de GH y sin clínica de acromegalia. Hay reportes de adenomas somatomamotropos que se manifiestan como prolactinomas sin acromegalia Se ha reportado transformación de prolactinomas agresivos en tumores secretores de GH por mutación del gen GNAS. Existe evidencia animal que PRL mediante rPRL podría estimular la producción de IGF-1

PREGUNTAS ¿Puede en humanos la hiperprolactinemia asociarse con aumento de IGF-1 de tipo funcional? ¿La co-existencia de IGF-1 elevada y PTGO normal sugiere este efecto? En este caso, debemos asociar a la terapia con Cabergolina análogos de Somatostatina? ¿Es necesaria radioterapia?