EFECTOS EXTRAPANCREÁTICOS DE LOS INHIBIDORES DE DPP-4 Javier Escalada Depto. Endocrinología & Nutrición Clínica Universidad de Navarra Pamplona 1

AGENDA . Introducción . Cardioprotección . Efectos sobre FRCV . Neuroprotección . Conclusiones 2

AGENDA . Introducción . Cardioprotección . Efectos sobre FRCV . Neuroprotección . Conclusiones 3

LOS RECEPTORES DE GLP-1 ESTÁN PRESENTES EN DIFERENTES TEJIDOS Stomach Lungs Kidney Pancreatic islets GLP-1 R CNS Large intestine Small intestine Heart Bullock et al. Endocrinology 1996 4

? GLP-1 GLP-1 AGONISTS DPP 4 INHIBITORS Neuroprotection Satiety Body weight loss Glucagon suppression GLP-1 ? Cardiovascular protection BETA CELL GLP-1 Glucose Dependent insulin secretion DPP 4 INHIBITORS Replication Neogenesis Apoptosis Gastric emptying GIP Trophic effects Other substrates Lipid profile Steatosis Insulinsensitivity Others Insulin METABOLIC CONTROL BETA CELL PRESERVATION 5

AGENDA . Introducción . Cardioprotección . Efectos sobre FRCV . Neuroprotección . Conclusiones 6

Ravassa et al. Cardiovasc Res 2012 7 Ravassa et al. Cardiovasc Res 2012 7

PÉPTIDOS Y DPP-4 Ussher & Drucker. Endocr Rev 2012

PÉPTIDOS e iDPP-4 Fadini & Avogaro. Vascular Pharmacology 2011 9

El ratón KO para DPP4 muestra una ligera reducción del tamaño del infarto y una menor mortalidad tras ligadura coronaria Sauvé et al. Diabetes 2010 10

Sitagliptina reduce el tamaño del IAM mediante un mecanismo PKA-dependiente Ye et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010

iDPP4 muestran acciones cardioprotectoras tras IAM Hocher et al. Int J Cardiol 2012 12

Sitagliptina aumenta las células progenitoras endoteliales Fadini et al. Diabetes Care 2010 13

iDPP 4 y cardioprotección 1 with DM 14

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Efrectos cardiovasculares del tratamiento incretínico Brown. J Am Soc Hypert 2012

Liraglutida y Sitagliptina reducen la presión arterial 26-week intervention in T2DM patients Liraglutide 1.2 mg/day (n=221); liraglutide 1.8 mg/day (n=218); sitagliptin 100 mg/day (n=219) Systolic BP Diastolic BP * #$ Liraglutide 1.2 mg/day Liraglutide 1.8 mg/day Sitagliptin 100 mg/day *, p<0.03 vs lira 1.8 mg; #, p=0.0002 vs lira 1.2 mg; $, p<0.0001 vs lira 1.8 mg Pratley et al. Lancet 2010

Vildagliptina reduce la lipemia postprandial en pacientes con DM2 VLG Matikainen et al. Diabetologia 2006 18

Sitagliptina reduce la lipemia postprandial en pacientes con DM2 6 weeks n=36 DM2 6 weeks Tremblay et al. Diab Obes Metab 2011 19

Mecanismos mediadores del tratamiento incretínico Efectos sobre el perfil lipídico Xiao et al. Cardiovasc Hematol Ag Med Chem 2013 20

LINAGLIPTINA MEJORA LA ESTEATOSIS HEPÁTICA HFD + 3 mg/kg Chow 30 mg/kg Vehicle Kern et al. PLoS ONE 2012 21

SITAGLIPTINA MEJORA LA ESTEATOSIS HEPÁTICA Iwasaki et al. Hepato-Gastroenterology 2011 Yilmaz et al. Acta Gastroenterologica Belgica 2012

El tratamiento con incretinas tiene efectos antiinflamatorios TNFα JNK-1 IKKβ NFkB CRP IL-6 SITAGLIPTIN (n=12) EXENATIDE 12 weeks of treatment El tratamiento con incretinas tiene efectos antiinflamatorios Makdissi et al. J Clin Endocrinol Metab 2012 Chaudhuri et al. J Clin Endocrinol Metab 2012  23

Vittone et al. Diabetologia 2012 Sitagliptina reduce el contenido de macrófagos de la placa aterosclerótica y MMP-9 Vittone et al. Diabetologia 2012 24

SITAGLIPTINA INHIBE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA n=50. Sitagliptin 100 mg/day Monotherapy Gupta et al. Platelets 2012

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iDPP4 Y PROTECCIÓN CARDIOVASCULAR Scheen. Nat Rev Cardiol 2013

PROs y CONs de los iDPP4 sobre la protección cardiovascular Matheeussen et al. Pharmacology & Therapeutics 2012

Deacon & Marx. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012 29

Deacon & Marx. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012

AGENDA . Introducción . Cardioprotección . Efectos sobre FRCV . Neuroprotección . Conclusiones 31

Role of GLP-1 in neurological diseases? GLP-1 R KO mice Memory and synaptic plasticity impaired Role of GLP-1 in neurological diseases? Alzheimer’s disease Parkinson’s disease Others? 32

Can Sitagliptin, a GLP-1 inhibitor, improve cognitive function in elderly diabetic patients with Alzheimer’s disease? Isik et al. International Conference on Alzheimer’s. 2012 33

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DPP 4 INHIBITORS GLP-1 Other substrates Neuroprotection? Glucagon suppression Cardiovascular protection BETA CELL GLP-1 Glucose Dependent insulin secretion DPP 4 INHIBITORS Replication Neogenesis Apoptosis GIP Lipid profile Steatosis Trophic effects Others Insulin METABOLIC CONTROL BETA CELL PRESERVATION 35

GLP-1 R AGONISTS iDPP-4 36

Los iDPP-4 tienen un valor añadido en el tratamiento de la DM2 . Los iDPP-4s muestran propiedades cardioprotectoras frente a la isquemia y la insuficiencia cardíaca independientemente de su efecto sobre la glucemia. . Los iDPP-4s inducen mejoría de los factores de riesgo cardiovascular, incluyendo presión arterial, agregación plaquetaria y perfil lipídico. . Los iDPP-4s reducen la esteatosis hepática. . Los iDPP-4 podrían incluso tener efectos neuroprotectores (datos muy preliminares). . Estos efectos extrapancreáticos pueden ser determinantes en la individualización del tratamiento antidiabético del paciente con DM2. . Se necesitan más estudios a largo plazo para establecer el papel de los efectos extrapancreáticos de los iDPP-4 tanto en los pacientes diabéticos, como en los no diabéticos. 37