Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 Dr. Jorge O. Contreras Mónchez ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA abril de 2016 San Salvador.

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1 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 Dr. Jorge O. Contreras Mónchez ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA abril de 2016 San Salvador

2 Fisiopatología de la Diabetes mellitus tipo 2 Genética Resistencia a la insulina Deterioro de la célula beta Glucotoxicidad Lipotoxicidad El efecto incretina El rol del Glucagón Disfunción de neurotrasnmisores (cerebro) Microbiota

3 Genetica Concordancia en gemelos monocigóticos del 69-90 % Concordancia en gemelos dicigóticos de 24- 40 % AH, Spilipoulos AJ, Pyke DA, Stubbs WA, Burrin J, Alberti KGMM Metabolic studies in unaffected co-twins of non-insulin-dependent diabetics. BMJ 1981; 282: 1656– 1658

4 Pendergrass M, Bertoldo A, Bonadonna R, Nucci G, Mandarino L, Cobelli C, DeFronzo RA Muscle glucose transport and phosphorylation in type 2 diabetic, obese non-diabetic, and genetically predisposed individuals. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292: E92– E100 Genetica Algunos de los muchos loci que aumentan la susceptibilidad para esta enfermedad son: 2q24.1, 2q32, 5q34-q35.2, 6p12, 6q22-q23, 11p12-p11.2, 12q24.2, 13q12.1, 13q34, 17cen-q21.3, 17q25, 19p13.2, 19q13.1-q13.2 o 20q12-13

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9 124 autopsias 91 obesos (BMI >27 kg/m2) 41 diabéticos tipo 2 15 glucosa anormal en ayunas (IFG) 35 no diabéticos 33 delgados (BMI <25 kg/m2) 16 diabéticos 17 no diabéticos Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA β-Cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes 2003 52:102–110

10 124 autopsias 91 obesos (BMI >27 kg/m2) 41 diabéticos tipo 2 15 glucosa anormal en ayunas (IFG) 35 no diabéticos 33 delgados (BMI <25 kg/m2) 16 diabéticos 17 no diabéticos Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA β-Cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes 2003 52:102–110

11 124 autopsias 91 obesos (BMI >27 kg/m2) 41 diabéticos tipo 2 15 glucosa anormal en ayunas (IFG) 35 no diabéticos 33 delgados (BMI <25 kg/m2) 16 diabéticos 17 no diabéticos Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA β-Cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes 2003 52:102–110

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13 Reducción Actividad celular beta… Glucotoxicidad Lipotoxicidad amiloide Citoquinas (elementos pro inflamatorios y leptina)

14 Glucotoxicidad M Y Donath, D J Gross, E Cerasi, and N Kaiser Hyperglycemia-induced beta-cell apoptosis in pancreatic islets of Psammomys obesus during development of diabetes. Diabetes April 1999 48:4 738-744; doi:10.2337/diabetes.48.4.738 G Leibowitz, M Yuli, M Y Donath, R Nesher, D Melloul, E Cerasi, D J Gross, and N Kaiser Beta-cell glucotoxicity in the Psammomys obesus model of type 2 diabetes. Diabetes February 2001 50:suppl 1 S113; doi:10.2337/diabetes.50.2007.S113

15 Lipotoxicidad Ratas Páncreas en inanición

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17 Ralph A. DeFronzo From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus Diabetes April 2009 58:4 773-795

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19 Glucagón Unger RH, Aguilar-Parada E, Muller WA, Eisentraut AM Studies of pancreatic α-cell function in normal and diabetic subjects. J Clin Invest 1970; 49: 837– 848

20 Studies from our laboratory have demonstrated that in healthy normal glucose tolerant subjects, approximately one-half of the suppression of HGP following a mixed meal is secondary to inhibition of glucagon secretion, the other one-half is secondary to the increase in insulin secretion, and the insulin-to-glucagon ratio correlated strongly with the suppression of HGP during the meal Cervera A, Wajcberg E, Sriwijitkamol A, Fernandez M, Zuo P, Triplitt C, Musi N, DeFronzo RA, Cersosimo Mechanisms of action of exenatide to reduce postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008; 294: E846– E852

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22 El “factor grasa” Resisitencia de los adipocitos al efecto antilipolítico de la insulina Elevación crónica de FFA Estimula gluconeogenesis Induce Resistencia hepatica/muscular a insulin Producción de citoquinas y adipokinas inflamatorias Teoria del overflow

23 Citoquinas (elementos pro inflamatorios y leptina) Ronti T, Lupattelli G, Mannarino E 2006 The endocrine function of adipose tissue: an update. Clin Endocrinol (Oxf) 64:355–365

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25 El Riñón Poudel RR. Renal glucose handling in diabetes and sodium glucose cotransporter 2 inhibition. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. 2013;17(4):588-593. doi:10.4103/2230-8210.113725.

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28 El "cerebro" diabético Matsuda M, Liu Y, Mahankali S, Pu Y, Mahankali A, Wang J, DeFronzo RA, Fox PT, Gao JH. Altered hypothalamic function in response to glucose ingestion in obese humans. Diabetes 1999; 48: 1801– 1806

29 2005 model linking obesity and type 2 diabetes. Daniel Porte, Jr. Diabetes 2006;55:S155-S160 ©2006 by American Diabetes Association

30 ¿Dónde y cómo intervenir?

31 Saisho Y β-cell dysfunction: Its critical role in prevention and management of type 2 diabetes. World J Diabetes. 2015 Feb 15;6(1):109-24.

32 Conclusiones: Múltiples mecanismos fisio patológicos… Es necesaria la adición de múltiples fármacos y estrategias terapéuticas concomitantes El tratamiento debe basarse en revertir las anormalidades fisiológicas conocidas y no solamente en disminuir la hemoglobina glucosilada A1C La terapia deberá establecerse tempranamente para reducir la destrucción de la célula beta Ralph A. DeFronzo From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus Diabetes April 2009 58:4 773-795