EVIDENCIAS CON TIBOLONA PEDRO ABAD PRADOS C.H. TORRECÁRDENAS. ALMERÍA

LISA OPAL Sexualidad Cardiovascular LIFT LIBERATE THEBES Endometrio Mama Hueso

Sexualidad LISA Nijland EA, Weijmar Schultz WC, Nathorst-Boo¨ s J, Helmond FA, Van Lunsen RH, Palacios S, Mulder RJ, Davis SR; LISA study investigators. Tibolone and transdermal E2/NETA for the treatment of female sexual dysfunction in naturally menopausal women: results of a randomized active-controlled trial. J Sex Med 2008;5:646–656.

LISA Diseño Población Objetivos Aleatorizado, doble ciego multicéntrico Tibolona 2,5 mg/d+parche placebo E2/ANET 50 µgr/140 µgr Transdermico + placebo oral 24 semanas Población 403 mujeres postmnopausicas naturales con disfunción sexual Edad media 56 años. 29 centros (EEUU, Australia, Europa) Objetivos Valoración puntuaciones de Índice de Función Sexual Femenina (FSFI): deseo, excitación, satisfacción (basal-12s-24s) Valoración total FSFI Valoración de distress relacionado con sexualidad: (FSDS) Frecuencia de actividad sexual satisfactoria (diario)

LISA Resultados Ambos tratamientos mejoran significativamente la función sexual Se observa una reducción significativa del distress sexual El incremento en la frecuencia de actividad sexual satisfactoria es significativo La mejora desde posiciones basales en “subscore” deseo-excitación-satisfacción y en la puntuación total del FSFI es significativamente mayor con tibolona en el análisis por protocolo aunque no en el de intención de tratar.

LISA Resultados . El rechazo a la iniciativa de la pareja fue significativamente menor con tibolona comparado con el conseguido con E2-ANET . . La frecuencia de la excitación sexual con tibolona fue significativamente mayor en relación a la basal de su grupo, pero no al compararla con E2-ANET. . No hubo aumento de la frecuencia de relaciones sexuales, pero si de las satisfactorias ( de 3.3 a 4.7 con tibolona y 3.1 a 4.6 con E2-ANET). . La puntuación de FSDS se redujo desde 24 a 15, que es el punto de corte que discrimina sexualidad funcional y disfuncional.

Comentarios adicionales LISA Comentarios adicionales Tibolona tiene un perfil de sangrados y de mastalgia significativamente mejor que E2/ANET (1) Tibolona ejerce un efecto sobre la sexualidad superponible al de estrogeno/androgeno (2) Tibolona puede ser util en la menopausia quirúrgica para mejorar humor y deseo sexual comparada con estrogenos solos (3). 1)Nijland EA, Nathorst-Bo¨o¨ s J, Palacios S, van de Weijer PW,Davis S, Stathopoulos VM, Birkhaeuser MH, von Mauw E,Mulder RJ, Schultz WC, et al. Improved bleeding profile and tolerability of tibolone versus transdermal E2/NETA treatment in postmenopausal women with female sexual dysfunction. Climacteric 2009;12:114–121. 2) Castelo-Branco C, Vicente JJ, Figueras F, Sanjuan A,Martinez de Osaba MJ, Casals E, Pons F, Pons F, Balasch J,Vanrell JA. Comparative effects of estrogens plus androgens and tibolone on bone, lipid pattern and sexuality in postmenopausal women. Maturitas 2000;34:161–168. 3) Somunkiran A, Erel CT, Demirci F, Senturk ML. The effect of tibolone versus 17b-estradiol on climacteric symptoms in women with surgical menopause: a randomized, cross-over study. Maturitas 2007;56:61–68.

CARDIOVASCULAR OPAL Bots ML, Evans GW, Riley W, McBride KH, Paskett ED, Helmond FA, Grobbee DE; OPAL Investigators. The effect of tibolone and continuous combined conjugated equine estrogens plus medroxyprogesterone acetate on progression of carotid intima/media thickness: the Osteoporosis Prevention and Arterial effects of tibolone (OPAL) study. Eur Heart J 2006;27:746–755.

OPAL Objetivos Diseño Población Efecto arterial de la tibolona Progresión del grosor de la capa media/intima de carótida (CIMT) Cambios en la media del máximo CIMT Diseño Aleatorizado, controlado, doble ciego,multicéntrico Tibolona 2,5 mg/d EEC 0,625 mg/AMP 2,5 mg Placebo 3 años Población 866 mujeres postmnopausicas sanas Edad 45-79 años. 11 centros (EEUU, Europa)

OPAL Resultados Los valores anuales del CIMT fueron significativamente mayores en los grupos tibolona y EEC/AMP en comparación con placebo No difencias significativas en los valores medio máximo de la progresión de CIMT entre los tres grupos

Comentarios adicionales OPAL Comentarios adicionales Tibolona no aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso (1) (2) Tibolona puede ejercer una acción cardioprotectora lipido-independiente por activación de sintesis de ON y reducción en la expresión endotelial de adhesión leucocitaria (3) (4) (5) Tibolona disminuye los niveles de HDL pero reduce significativamente trigliceridos/HDL (poderoso predictor de resistencia a insulina y enfermedad coronaria (6) 1) Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P,Stathopoulos V, Verweij P, Mol-Arts M, Kloosterboer L,Mosca L, Christiansen C, et al. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008;359:697–708. 2 )Archer DF, Hendrix S, Gallagher JC, Rymer J, Skouby S,Ferenczy A, den Hollander W, Stathopoulos V, Helmond FA.Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:911–918. 3) Simoncini T, Mannella P, Fornari L, Caruso A, Varone G,Garibaldi S, Genazzani AR. Tibolone activates nitric oxide synthesis in human endothelial cells. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4594–4600. 4) Cicinelli E, Ignarro LJ, Galantino P, Pinto V, Barba B,Schonauer S. Effects of tibolone on plasma levels of nitric oxide in postmenopausal women. Fertil Steril 2002;78:464–468. 5) Simoncini T, Genazzani AR. Tibolone inhibits leukocyte adhesion molecule expression in human endothelial cells. Mol Cell Endocrinol 2000;162:87–94. 6) Koh KK, Jeong AJ, Jin DK, Yoon B-K, Kim HS, Kim DS,et al. Significant differential effects of hormone therapy or tibolone on markers of cardiovascular disease in postmenopausal women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:1889–1894.

OPAL CARDIOVASCULAR : OPAL Comentarios adicionales T no incrementa significativamente los niveles de PCR (1),(2) T no incrementa significativamente los niveles de PCR (1),(2) T incrementa significativamente los niveles de PCR (3) T incrementa significativamente los niveles de PCR (3) En THEBES ningún caso de ictus con T (4) LIFT se detuvo en Feb 2006 por RR de 2,19 de ictus (5) 1 Koh KK, Jeong AJ, Jin DK, Yoon B-K, Kim HS, Kim DS,et al. Significant differential effects of hormone therapy or tibolone on markers of cardiovascular disease in postmenopausal women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:1889– 1894. 2 Koh KK, Han SH, Shin M-S, Ahn JY, Lee Y, Shin EK. Significant differential effects of lower doses of hormone therapy or tibolone on markers of cardiovascular disease in post-menopausal women: a randomized, double-blind, crossover study. Eur Heart J 2005;26:1362–1368. 3 Sezer Ozer K, Erenus M, Yoldemir T. The impact of tibolone and hormone therapy on serum C-reactive protein, tumornecrosis factor-a and hepatocyte growth factor in postmenopausal women. Climacteric 2009;12:66–71. 4Archer DF, Hendrix S, Gallagher JC, Rymer J, Skouby S,Ferenczy A, den Hollander W, Stathopoulos V, Helmond FA.Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:911–918. 5 Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P, Mol-Arts M, Kloosterboer L, Mosca L, Christiansen C, et al. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008;359:697–708.

Hueso LIFT Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P,Stathopoulos V, Verweij P, Mol-Arts M, Kloosterboer L,Mosca L, Christiansen C, et al. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008;359:697–708.

LIFT Objetivos Población Diseño Diagnostico de fracturas vertebrales (Rx basal y anuales). Eventos cardiovasculares. Tasas de cancer. Población 4.538 mujeres postmnopausicas con Tscore ≤2,5 en columna o cadera o Tsocore <2 y fractura vertebral Rx Edad media 68 años 80 centros 22 paises Diseño Aleatorizado, controlado, doble ciego,multicéntrico Tibolona 1,25 mg/d Placebo 3 años (parado en Feb 2006)

LIFT Resultados Disminución significativa del riesgo de fracturas vertebrales (RR 0,55) y no vertebrales (RR 0,74) Aumento significativo del riesgo de ictus (RR 2,19). Se paró en Feb 2006. No diferencias significativas en cuanto a enfermedad coronaria y TEV Disminución significativa de Cáncer invasivo de mama (RR 0,32) y cáncer de colon (RR 0,31)

Comentarios adicionales LIFT Comentarios adicionales Tibolona reduce el el riesgo de fractura vertebral en similar magnitud a la observada con estrogenos, bifosfonatos y raloxifeno (1) Tibolona la reducción en el riesgo de fracturas no vertebrales es similar a la observada con estrogenos (2) (3) pero no con tamoxifeno o raloxifeno (4) (5) 1.Cummings SR. A 55-year-old woman with osteopenia. JAMA 2006;296:2601-10. 2. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, et al.Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003;290:1729-38. 3. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1701-12. 4. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA 1999;282:637-45. [Erratum, JAMA 1999; 282:2124.] 5. Cauley JA, Norton L, Lippman ME, et al. Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifene: 4-year results from the MORE trial: Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. Breast Cancer Res Treat 2001; 65:125-34. [Erratum, Breast Cancer Res Treat 2001;67:191.]

ENDOMETRIO THEBES Archer DF, Hendrix S, Gallagher JC, Rymer J, Skouby S,Ferenczy A, den Hollander W, Stathopoulos V, Helmond FA. Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:911–918..

THEBES Objetivos Diseño Población Seguridad endometrial (biosia, ecografía) Patrón de sangrado vaginal; dolor mamário Diseño Aleatorizado, doble ciego,multicéntrico Tibolona 1,25 mg/d Tibolona 2,5 mg/d EEC 0,625 mg/d / AMP 2,5 mg/d 2 años Población 3.240 mujeres postmnopausicas sanas Edad media 54,5 años 146 centros (EEUU, Europa, Chile)

THEBES Resultados Ningún caso de hiperplasia o cáncer endometrial con tibolona. Dos casos de hiperplasia endometrial y un caso de sarcoma estromal de bajo grado en el grupo EEC/AMP. Patrón de sangrado y dolor mamario significativamente menores con tibolona.

THEBES Comentarios adicionales Ningún cáncer endometrial con tibolona(1) THEBES RR de cáncer endometrial con tibolona 1,45 (2) MWS 1)Archer DF, Hendrix S, Gallagher JC, Rymer J, Skouby S,Ferenczy A, den Hollander W, Stathopoulos V, Helmond FA. Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:911–918. 2)Banks E, Beral V; Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419–427.

Mama LIBERATE Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, Kubista E, von Schoultz B, Sismondi P, Vassilopoulou-Sellin R, Yip CH, Egberts J, Mol-Arts M, et al. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2009;10:135–146.

LIBERATE Objetivos Diseño Población Recurrencia de cáncer de mama (incluido cáncer contralateral) Síntomas vasomotores; DMO; Calidad de vida. Diseño Aleatorizado, controlado, doble ciego, multicéntrico Tibolona 2,5 mg/d Placebo Seguimiento medio 3,1 años (parado en Julio 2007) Población 3.098 mujeres con Tto. Quirúrgico por cáncer de mama y síntomas vasomotores (tiempo medio desde cirugía 2,1 años) Edad media 52,7 años 241 centros (31 países)

LIBERATE Resultados La tasa de recurrencia de cáncer de mama fueron significativamente mayores con tibolona que con placebo (RR 1,40 en el análisis por intención de tratar y RR 1,44 en el análisis por protocolo). El estudio se paró 6 meses antes de lo planeado. Los síntomas vasomotores mejoraron significativamente con tibolona comparados con placebo. La DMO mejora significativamente con tibolona en relación a placebo.

Agradecimientos: Mª Ángeles Salido Campos y Ángeles Martos Moreno (Biblioteca C.H.Torrecárdenas) Dpto. Médico MSD “Salud de la Mujer” Javier Suárez Márquez