Actualización en el tratamiento Neoadyuvante del CM HER-2 + ¿Es Posible Evitar la Cardiotoxicidad? Joaquín Gavilá Gregori Servicio de Oncología Médica Fundación Instituto Valenciano de Oncología Madrid, 11 de Febrero de 2015

¿Cuál es el esquema neoadyuvante de elección en una paciente con CM HER2 +? –Antraciclinas Concomitante vs Secuencial con Trastuzumab –Esquemas con o sin antraciclinas –Doble bloqueo? ¿La incorporación de Antraciclinas incrementa la toxicidad cardiaca? –Es posible administrar de manera concomitante Antraciclinas y Trastuzumab? –Y combinarlas con 2 agentes antiHER2? Introducción

Antraciclinas Convencionales + Trastuzumab. –¿Qué nos ofrecen? –Concomitante vs Secuencial –Esquemas con o sin antraciclinas Antraciclinas Liposómicas + Trastuzumab. –Experiencia clínica MTH –OptiHerHEART Índice

Antraciclinas Convencionales y Trastuzumab

Racional: –Estudio Pivotal de Slamon: Elevada eficacia antraciclinas + T 1,2. –Preclínicos: Alta actividad sinérgica antraciclinas y T 3,4,5. Fase III y Serie Prosp de Antraciclinas + T concomitante: –Tasas de RCp: % –Seguridad Cardiaca Antraciclinas Convencionales + Trastuzumab 1.Slamon D, et al. N Engl J Med 2001;344:783–92 2. Smith I. Anticancer Drugs 2001;12:S3–10 3.Pegram et al., Oncogene Pietras et al., Oncogene Koneckny et al., BCR & T 1999

AutorFaseNEsquemaRCp (RH + vs -) ToxicidadC ardiaca GianniIII228 AT 3w x 3, T 3w x 3, CMF 3w x 3, +/- T 38%NA2.1% FCC BuzdarIII45 PTX 3w x 4 +/- T → FEC q3w x 4 +/- T 60%61 vs 70% 30% ↓10% FEVI PernasSerie Prosp83 PTX w x 12 + T → FEC q3w x 4 + T 61.4%47.4 vs % Grado 1-2 Antraciclinas Convencionales + Trastuzumab /T+L Tratamiento Concomitante Buzdar A, et al. ASCO Breat Gianni L, et al. Lancet Pernas et al. Br Ca Res Treat 2012.

Racional: –Estudio Pivotal de Slamon: Elevada eficacia antraciclinas + T. –Preclínicos: Alta actividad sinérgica antraciclinas y T. Fase III y Series Prosp de Antraciclinas + T concomitante: –Tasas de RCp: % –Seguridad Cardiaca ¿Ofrece algo la Concomitancia de Antraciclinas y T frente al tto Secuencial? –Buzdar Fase III –Tryphaena Antraciclinas Convencionales + Trastuzumab

Neoadjuvant Pertuzumab and Trastuzumab Concurrent or Sequential with an Anthracycline-Containing or Concurrent with an Anthracycline-Free Standard Regimen: A Randomized Phase II Study (TRYPHAENA) A Schneeweiss, 1 S Chia, 2 T Hickish, 3 V Harvey, 4 A Eniu, 5 R Hegg, 6 C Tausch, 7 J-H Seo, 8 Y-F Tsai, 9 A Ackrill, 10 G Ross, 10 J Cortés 11 1 National Center for Tumor Diseases, University Hospital, Heidelberg, Germany; 2 British Columbia Cancer Agency – Vancouver Centre, University of British Columbia, Vancouver, Canada; 3 Royal Bournemouth Hospital, Bournemouth University, Bournemouth, UK; 4 Regional Cancer and Blood Centre, Auckland City Hospital, Auckland, New Zealand; 5 Cancer Institute “I Chiricuta”, Cluj-Napoca, Romania; 6 Hospital Pérola Byington, São Paulo, Brazil; 7 Breast Center, Zürich, Switzerland; 8 Department of Internal Medicine, Korea University Guro Hospital, Korea; 9 Taipei-Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan; 10 Roche Products Limited, Welwyn, United Kingdom; 11 Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain

Study design AUC, area under the plasma concentration-time curve; EBC, early breast cancer; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide HER2-positive EBC centrally confirmed (n = 225) FEC Trastuzumab to complete 1 year SurgerySurgery All 3 arms were experimental Study dosing q3w: − Pertuzumab:840 mg loading dose, 420 mg maintenance − Trastuzumab:8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance − FEC:500 mg/m 2, 100 mg/m 2, 600 mg/m 2 − Docetaxel:75 mg/m 2 (escalating to 100 mg/m 2 if tolerated, in Arms A and B only) − Carboplatin:AUC 6 Docetaxel Cycles 1‒34‒6 Pertuzumab + trastuzumab FEC Docetaxel Carboplatin Docetaxel Pertuzumab + trastuzumab C B A

Pathological Complete Response Tryphaena FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab Pathological complete response (%) FEC+H+P x3  T+H+P x3 (n = 73) FEC x3  T+H+P x3 (n = 75) TCH+P x6 (n = 77) ypT0/isypT0 ypN [49.5‒72.8] 66.2 [54.6‒76.6] 57.3 [45.4‒68.7]

Esquemas sin Antraciclinas

EstudioNEsquemaDuración (s)RCp %S. Cardiaca Grado 2 CALGB Taxol/s + T Taxol/s+T+L No FCC Neo-Altto Taxs+ T Taxs+T+L 18 (12 con Qt) NeoSphere 107 Txt 3s+ T Txt 3s+T+P T+P Esquemas sin Antraciclinas Taxanos + Trastuzumab + Lapatinib / Pertuzumab Carey L, et al. ASCO Baselga J, et al. Lancet Gianni L, et al. Lancet Guarneri V, et al. JCO 2011.

Meta-análisis: –10 estudios: QT, QT+T, QT+T+P, QT+T+L. –Incluyen 2247 pacientes. –Análisis de toxicidad y seguridad. –Resultados: –Mayor beneficio a favor del doble bloqueo (ypTisN0) –No diferencias entre P y L; aunque mayor toxicidad con L

Comparación esquemas sin/CON Antraciclinas

Efficacy of Neoadjuvant Therapy with Trastuzumab Concurrent with Anthracycline- and Non- anthracycline-based Regimens for HER2-Positive Breast Cancer To evaluate the pCR rates and RFS and OS of patients receiving NST with trastuzumab in combination with an anthracycline- or a non-anthracycline-based regimen 300 patients:PH-FECH (n=235) TCH (n=65) Median follow-up of 26.8 months Bayraktar S et al. ASCO 2011

pCR and clinical response rates by neoadjuvant systemic therapy type PH-FECH(N=235)TCH(N=65) NPercentN Percen t P pCR No pCR pCR Clin Response CR PR SD PD Rad Response CR PR SD %43.3% P=0.016 Bayraktar S et al. ASCO 2011

SLR según Esquema QT Bayraktar S et al. ASCO 2011 All Patients

Neoadjuvant Pertuzumab and Trastuzumab Concurrent or Sequential with an Anthracycline-Containing or Concurrent with an Anthracycline-Free Standard Regimen: A Randomized Phase II Study (TRYPHAENA) A Schneeweiss, 1 S Chia, 2 T Hickish, 3 V Harvey, 4 A Eniu, 5 R Hegg, 6 C Tausch, 7 J-H Seo, 8 Y-F Tsai, 9 A Ackrill, 10 G Ross, 10 J Cortés 11 1 National Center for Tumor Diseases, University Hospital, Heidelberg, Germany; 2 British Columbia Cancer Agency – Vancouver Centre, University of British Columbia, Vancouver, Canada; 3 Royal Bournemouth Hospital, Bournemouth University, Bournemouth, UK; 4 Regional Cancer and Blood Centre, Auckland City Hospital, Auckland, New Zealand; 5 Cancer Institute “I Chiricuta”, Cluj-Napoca, Romania; 6 Hospital Pérola Byington, São Paulo, Brazil; 7 Breast Center, Zürich, Switzerland; 8 Department of Internal Medicine, Korea University Guro Hospital, Korea; 9 Taipei-Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan; 10 Roche Products Limited, Welwyn, United Kingdom; 11 Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain

Study design AUC, area under the plasma concentration-time curve; EBC, early breast cancer; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide HER2-positive EBC centrally confirmed (n = 225) FEC Trastuzumab to complete 1 year SurgerySurgery All 3 arms were experimental Study dosing q3w: − Pertuzumab:840 mg loading dose, 420 mg maintenance − Trastuzumab:8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance − FEC:500 mg/m 2, 100 mg/m 2, 600 mg/m 2 − Docetaxel:75 mg/m 2 (escalating to 100 mg/m 2 if tolerated, in Arms A and B only) − Carboplatin:AUC 6 Docetaxel Cycles 1‒34‒6 Pertuzumab + trastuzumab FEC Docetaxel Carboplatin Docetaxel Pertuzumab + trastuzumab C B A

Cardiac events in the treatment period FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVSD, left ventricular systolic dysfunction; P, pertuzumab; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab FEC+H+P x3  T+H+P x3 n = 72 FEC x3  T+H+P x3 n = 75 TCH+P x6 n = 76 Symptomatic LVSD (grade ≥3), n (%) ‒2 (2.7)1 (1.3) LVSD (all grades), n (%)5 (6.9)3 (4.0)5 (6.6) LVEF decline ≥10% points from baseline to <50%, n (%) 5 (6.9)5 (6.7)5 (6.6)

Pathological complete response FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab Pathological complete response (%) FEC+H+P x3  T+H+P x3 (n = 73) FEC x3  T+H+P x3 (n = 75) TCH+P x6 (n = 77) ypT0/isypT0 ypN [49.5‒72.8] 66.2 [54.6‒76.6] 57.3 [45.4‒68.7]

Antraciclinas Liposomales y Trastuzumab

GEICAM Myocet + Taxotere + Herceptin

- 59 Pacientes con estadios II y IIIA, HER2+ por FISH - Estudio fase II Myocet + Taxotere + Herceptin 10 (17%) 14 (23.7%) 3 (5.1%) 15 (25.4%) 17 (28,8%) Respuesta patológica (Miller&Payne) Tasa de RCp: 28.8% Antón et al. proc SABCS 2008: abstr Fase I : Antón et al. Ann Onc. 2009; 20: CARDIOTOXICIDAD G I Pts (%) GII Pts (%) FEVI20 (33,4%)8 (13,6%)

Experiencia Clínica IVO: Myocet + Taxol + Herceptin

En base a los resultados de eficacia y seguridad del Estudio fase I/II Myocet® + Taxol®+ Herceptin® en CMM y CLA. Estudio observacional, monocéntrico en Pacientes con Carcinoma de mama HER-2 + candidatas estadios II-III. Myocet 50mg/m2 /3s Taxol 80mg/m2 + Trastuzumab 4→2mg/kg / D 1,8,15

Myocet + Taxol + Herceptin Entre 02/08 y 12/12: 62 Pacientes tratadas

Eficacia M+T+H (n=62) ORR 62 (100) PR35 (56.4%) CR27 (43.6%) Cirugía Conservadora29 (46.8%) pCR39 (63%) ypT1bN012 (19.4%)

TOXICIDAD Todos Grados Pts (%) Grado 3/4 Pts (%) Anemia51 (85.5%)2 (3.2%) Trombopenia00 Neutropenia 16 (25.8%) 6 (9.6%) Neutropenia febril 2 (3.2%) Astenia57 (91.9%)9 (14.5%) Mucositis29 (46.8%)3 (4.8%) N y V43 (69.4%)3 (4.8%) Diarrea15 (24.2%)1 (1.6%) Onicopatía31 (50%) Neuropatía32 (51.6%)1 (1.6%) FEVI basal 64.9% / FEVI fin QT neo 59.9%. Tras el Tto Neoadyuvante 9 pacientes (14.8%) presentaron un ↓FEVI ≥10% No CHF

OPTI-HER HEART CM no metastásico HER2 positivo T≥2cm; FEVI ≥55 N=83

¿Cuál es el esquema neoadyuvante de elección en una paciente con CM HER2 +? –Antraciclinas Concomitante vs Secuencial con Trastuzumab –Esquemas con o sin antraciclinas –Doble bloqueo? ¿La incorporación de Antraciclinas incrementa la toxicidad cardiaca? –Es posible administrar de manera concomitante Antraciclinas y Trastuzumab –Y combinarlas con 2 agentes antiHER2 Conclusiones

Tasa de RCp según esquema de tto Neoadyuvante

¿Cuál es el esquema neoadyuvante de elección en una paciente con CM HER2 +? –Antraciclinas Concomitante vs Secuencial con Trastuzumab –Esquemas con o sin antraciclinas –Doble bloqueo? ¿La incorporación de Antraciclinas incrementa la toxicidad cardiaca? –Es posible administrar de manera concomitante Antraciclinas y Trastuzumab. –Y combinarlas con 2 agentes antiHER2. Conclusiones