Herencia Multifactorial Dr. José Antonio Nastasi Catanese

Herencia Multifactorial

Clasificación de las Enfermedades Genéticas Cromosómicas Mendeliana Multifactorial

Herencia Multifactorial Son el grupo de enfermedades que resultan de interacciones complejas entre un grupo de factores predisponentes, que incluyen el genotipo de uno o más genes y una variedad de exposiciones ambientales que la disparan, aceleran o exacerban.

Determinación Genética

Herencia Multifactorial Rasgos de variación continua. (cuantitativo) Rasgo umbral (discreto o cualitativo) Enfermedades comunes de la vida adulta.

Herencia Multifactorial Concordancia y discordancia Genocopias y fenocopias (distintos genotipos)

Ejemplos Defectos congénitos: Cáncer: Cardiovascular: Metabólicas: Labio y/o paladar hendido, DCTN. Cáncer: Incluye intestino, mama, ovarios, estómago, melanomas, otros. Cardiovascular: HTA, alcunas causas de enfermedad cardíaca, hipercolesterolemia. Metabólicas: diabetes Enfermedad Mental: esquizofrenia, Psicosis maiaco depresiva. Muscular/esquelético: artritis, reumatismo, osteoporosis. Respiratorias: asma, alergias, emfisema Condiciones de la piel: psoriasis, eczema

Grados de relación y genes en común Relaciones Grado Porcentaje de genes compartidos Gemelos monocigóticos Hermanos 1º 1o 100% (1) 50% (1/2) Padres e hijos Tio(a) y sobrino(A) 2o 25% (1/4) Abuelo(a) y Nietos(as) Primos Hermanos 3o 12.5% (1/8)

Riesgos de recurrencia

Riesgos de recurrencia

Concordancia en gemelos MZ y DZ Es una manera de sopesar cuan frecuente se aprecia la enfermedad cuando se están sometidos al mismo ambiente. Entonces gran concordancia en MZ versus DZ es una fuerte evidencia de que la causa es genética. Esto es más válido para las enfermedades de rasgo umbral que para aquellas de la vida adulta.

Herencia Multifactorial Rasgos de variación continua: Estatura, inteligencia, etc. Siguen la curva normal

Caso hipotético con solo tres genes

Herencia Multifactorial Rasgo umbral Esto es que se acumulan una serie de factores, tanto genéticos como ambientales, pero no ocurrirá la enfermedad hasta tanto no se hayan acumulado suficiente factores para sobrepasar el umbral.

Herencia Multifactorial

Enfermedades multifactoriales de tipo umbral Defectos de cierre del tubo neural DCTN. Labio y paladar hendido. Paladar hendido medio. Estenosis pilórica. Algunas cardiopatías congénitas. En todas se debe descartar origen unigénico y ambiental.

Labio y/o paladar hendido Una de las malformaciones congénitas más comunes. Ocurre en ~ 1/1000 en Caucasicos. 60-80% de masculinos afectados. Causado por falla de fusión de los procesos frontales con el proceso maxilar alrrededor de 35 días de gestación. MZ concordancia ~30%, DZ ~5%

Riesgo empírico de labio leponino Relación Riesgo de recurrencia Población general 0.1% Primos hermanos 0.3% sobrinos 0.8% Hijos 3.5% Hermanos 4.1% Gemelos idénticos 40.0%

DCTN Es la malformación congénita más frecuente del SNC. Es debido a una falla en el cierre del tubo neural. Como grupo tiene una frecuencia de 1 en 500 a 1 en 1000.

Estenosis pilórica Familiares Riesgos Hijos de pacientes masculino 1/18 Hijas de pacientes masculino 1/42 Hijos de pacientes femeninos 1/5 Hijas de pacientes femeninos 1/14

Características de la Herencia Multifactorial El riesgo de recurrencia aumenta mientras más afectados hay en la familia. El riesgo de recurrencia aumenta con la severidad de la malformación. La consanguinidad aumenta el riesgo. El riesgo de recurrencia cae mientras más lejanía generacional tenga con el afectado. Si ambos sexos tienen diferencias en las frecuencias, el sexo menos frecuente, si esta afectado, es más probable que tenga un hijo afectado con el sexo más probable. 6. El riesgo en parientes de primer grado, determinado a partir de estudios familiares, es aproximadamente la raíz cuadrada del riesgo poblacional 7. El riesgo de recurrencia se incrementa cuando los padres son consanguíneos

2. RIESGO DE RECURRENCIA SEGÚN EL GRADO DE PARENTESCO POBLACIÓN AFECTADA Labio leporino con o sin paladar hendido Población general 0.001 Parientes de primer grado x40 Parientes de segundo grado x7 Parientes de tercer grado x3 El riesgo de recurrencia es mucho mayor para los parientes de primer grado del afectado (caso índice), que para familiares con parentesco mas distante

3. RIESGO DE RECURRENCIA Y NUMERO DE FAMILIARES AFECTADOS. PARIENTES AFECTADOS Labio leporino con o sin fisura palatina % Ningún hermano 0.1 Ningun progenitor 3 Un progenitor 34 Un hermano 3 Ningún progenitor 11 Un progenitor 40 Dos hermanos 8 Ningún progenitor 19 Un progenitor 45 Un hermano y un pariente de segundo grado 6 Ningún progenitor 16 Un progenitor 43 Un hermano y un pariente de tercer grado 4 Ningún progenitor 14 Un progenitor 44

4. GRAVEDAD Y RIESGO DE RECURRENCIA En la herencia multifactorial una expresión mas severa del defecto es índice de mayor predisposición, por lo que se asociara a un riesgo de recurrencia mas elevado En los estudios en labio leporino con o sin fisura palatina se ha demostrado el incremento del riesgo de recurrencia a medida que se incrementa la gravedad del defecto FENOTIPO DEL CASO INDICE INCIDENCIA EN HERMANOS % LL unilateral sin fisura palatina 4.0 LL unilateral con fisura palatina unilateral 4.9 Labio leporino bilateral sin fisura 6.7 Labio leporino bilateral con fisura bilateral 8.0

Estenosis pilórica varones 5/1.000 Hembras 1/1000 PREDOMINIO DE SEXO AFECTADO Y RIESGO DE RECURRENCIA DEL SEXO MENOS AFECTADO Estenosis pilórica varones 5/1.000 Hembras 1/1000 Es mas probable que las mujeres afectadas tengan hijos afectados con mas frecuencia que los varones afectados En este caso el umbral que divide a los niños con fenotipo normal de los niños con estenosis pilórica es diferente para ambos sexos

El riesgo de recurrencia se incrementa por: RIESGO DE RECURRENCIA DE LOS DEFECTOS MULTIFACTORIALES RIESGO EMPIRICO . Es el riesgo de recurrencia observado en familias similares para el mismo grado de relación. Se basa en la experiencia y constituye un promedio para la población y no resulta necesariamente preciso para una familia especifica El riesgo de recurrencia es mucho mayor para parientes de primer grado de miembros afectados de la familia que para familiares mas distantes El riesgo de recurrencia se incrementa por: a. La presencia de más de un familiar afectado b. Cuando el defecto es muy severo c. Una persona afectada que pertenece al sexo con menos probabilidad de padecer el trastorno d. Consanguinidad en la familia

ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA OBESIDAD DIABETES MELLITUS HIPERTENSIÓN TRASTORNOS FRECUENTES DEL ADULTO Los trastornos crónicos frecuentes del adulto que muestran agregación familiar y se comportan como rasgos multifactoriales con umbral, en los que el ambiente en su expresión parece ser mucho mayor que para otras enfermedades genéticas. Entre ellos tenemos: ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA OBESIDAD DIABETES MELLITUS HIPERTENSIÓN GLAUCOMA DEFECTOS BIPOLARES ESQUIZOFRENIA