ASCO 2004 : Principales avances en Cáncer de Mama Dra. Cecilia Castillo 350 trabajos aceptados (22 presentaciones orales, 160 posters)

Recomendación de ASCO :TAXANOS Datos actualizados del estudio MA-17 : uso de IAR. Estudio de qt secuencial y con densidad de dosis ASCO 2004 : Adyuvancia en cáncer de mama

Taxanos: indicación estándar en adyuvancia en ptes con ganglios axilares positivos? -2 x PACLITAXEL (CALGB 9344 y NSABP B-28) 1 estudio más pequeño del MDAnderson también positivo -1 X DOCETAL (BCIRG 101) RESULTADOS POSITIVOS Sesión Educacional Dr. John Crown

A 5 años : SVLE 70% vs 65% (p: ) SV 80% vs 77 % ( p:0.0064) SV 80% vs 77 % ( p:0.0064) Mayor beneficio en pacientes : RHH neg y sin TMX seguim: 69 ms. G. positivos

Mamounas EP et al Proc Am Soc Clin Oncol 22:4,2003 (abstr 12) n =3060 g positivos, grupo < riesgo -AC.x4..Px4(225mg/m2) vs ACx4 -TMX conc. -TMX conc. Grupo de menor riesgo

Nahboltz et al Seguim mediano: 55 meses SAN ANTONIO

Beneficio en SVLE a 5 años, mayor en ptes con 1-3 ganglios+

- Resultado positivo en SV a 5 años : 81% vs 87% (p: 0.008) - Mayor benficio en ptes con 1-3 ganglios+ - Mayor benficio en ptes con 1-3 ganglios+ - TAC más mielotóxico (24% vs 2% neutropenias febriles)

Estudio randomizado controlado con Letrozole en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en estadios tempranos,luego de 5 años de TMX ASCO 04 : Adyuvancia Cáncer de mama Goss Paul et al NCIC CTG- MA.17 RESULTADOS ACTUALIZADOS SESIÓN : BEST OF ONCOLOGY/ BEST OF ONCOLOGY/ SOCIETY ABSTRACTS

seguimiento mediano : 2.4 años Diferencias sig en SVLE.(ppal obj) CIERRE DEL ESTUDIO N =5187 ptes postmenopáusica ( 4/98 y 10/02) 98% RH + 50% g.ax- 40% QT

SVLE a 4 años : 94.7% vs 89.8% (p ) Reducción del riesgo de recaída : 42% Beneficio sig ptes con g axilares(+)y (-)

Beneficio sig. en SV en ptes con ganglios ax. + : 39 % riesgo de muerte HR:0.61 ( ).

Ptes g (+ )y (-) : 18% menos de muertes con Letrozole, NS

LETROZOLE redujo recaídas (42%) y recaídas a distancia (40%) después de 5 años de TMX LETROZOLE redujo recaídas en ptes con ganglios axi.( –)y ( +) LETROZOLE redujo aparici ó n (37.5%) de un nuevo primitivo de mama contralateral Beneficio en SV en ptes con ganglios + NO beneficio en SV en ptes con ganglios -, pero igual proporción de beneficio en reducción de recaídas locales, a distancia y nuevos primitivos mamarios. CONCLUSIONES :MA.17

- LETROZOLE : NO impacto en la calidad de vida (mínimos cambios relacionados con síntomas de menopausia,mialgia y síntomas articulares) (mínimos cambios relacionados con síntomas de menopausia,mialgia y síntomas articulares) -NO diferencias en incidencia de fracturas e incremento mínimo de la incidencia de osteporosis a 4 años (8% vs 6%, p sig) (8% vs 6%, p sig) -Pendiente evaluación de toxicidad a largo plazo TOXICIDAD MA-17:

INHIBIDORES AROMATASA EN ADYUVANCIA EN PTES.POSTMENOPÁUSICAS INHIBIDORES AROMATASA EN ADYUVANCIA EN PTES.POSTMENOPÁUSICAS ESTUDIOS FAVORABLES : ATAC, IES, MA.17 ATAC, IES, MA.17 DUDAS : DUDAS : -CUANDO ? Dp cirugía, 2 a 3 años dp TMX, 5 años dp TMX? -POR CUANTO TIEMPO? -CUÁL ES EL MEJOR ? - QUE PTES SE BENEFICIAN DE INH.AROM Y QUIENES DE TMX? Perfil de toxicidad ESTUDIOS EN CURSO!!! ESTUDIOS EN CURSO!!!

Estudio fase III multicéntrico 1284 pac. 12/98 y 4/03 9N+ 41% ) 9N+ 41% ) Möbus y col. AGO Trial. Abs. 513 “Quimioterapia secuencial y densidad de dosis con epirubicina(E), paclitaxel (T) y ciclofosfamida (C) (ETC) vs qumioterapia convencional en pacientes con ca de mama de alto riesgo(4 o más G+).” PRIMEROS RESULTADOS ASCO 04 : Adyuvancia.Cáncer de mama

Estudio de QT secuencial y densidad de dosis. BASES de la investigación : - Ptes con g. axilares positvos : Drogas estándar( CMF, Antraciclinas y TAXANOS) Pero : cuál es el esquema de óptimo ? Y cómo administrarlo? - - Estudios recientes muestran beneficio de la densidad de dosis vs PQT convencional basados en la teoría de Norton-Simon : CALGB Citron et al. JClOncol brazos : secuencial Ax4.Cx4.Px4 c/2 o c/3 sem concurrenteACx4...Px4 Beneficio significativo en SVLE y en SV c/2 sem, Qt secuencial sin beneficio

EPIRUBICINA 150 mg/m 2 c/15 días x 3 seguido de TAXOL 225 mg/m 2 c/15días x 3 seguido CFM 2500 mg/m 2 c/15 días x 3 c/15días x 3 seguido CFM 2500 mg/m 2 c/15 días x 3 con soporte de G-CSF : 5 microg/kg (día 3-10) con soporte de G-CSF : 5 microg/kg (día 3-10) VS VS EPIRUBICINA 90 mg/m 2 CICLOFOSFAMIDA 600 mg/m 2 x 4 c/21 EPIRUBICINA 90 mg/m 2 CICLOFOSFAMIDA 600 mg/m 2 x 4 c/21 seguido por TAXOL 175 mg/m 2 x 4 c/21 días seguido por TAXOL 175 mg/m 2 x 4 c/21 días DISEÑO DEL ESTUDIO: n: 1284 ptes, ca de mama operable, 4 o más G positivos

PRIMEROS RESULTADOS a 28 meses : -Mejoría de SVLE : 85% vs 82% p= % vs 82% p= HR : 0.64 (IC 95%: ) HR : 0.64 (IC 95%: ) - Subgrupo de pacientes con 10 ganglios o más : - Subgrupo de pacientes con 10 ganglios o más : SVLE sig superior HR : 0.50 (p ) SVLE sig superior HR : 0.50 (p ) -Significativa mejoría de la SV global HR: 0.65 (IC 95%; ) HR: 0.65 (IC 95%; ) Sv a 3 años estimada : 90 % vs 87% Sv a 3 años estimada : 90 % vs 87% > Toxicidad medular en el brazo experimental (anemia, neutropenia, trombocitopenia ) No muertes por neutropenia febril ptes evaluables

Conclusiones del autor: - -1er estudio con información preliminar promisoria en SVLE y SV utilizando intensidad y densidad de dosis vs QT convencional en la adyuvancia - Esquemas con densidad de dosis podrían constituir una opción estándar para pacientes con g. axilares positivos en el futuro

ASCO 04 : NEOADYUVANCIA.CÁNCER DE MAMA “RC patológicas signficativamente superiores con PQT neoadyuvante con Trastuzumab, Paclitaxel y Antraciclinas” Buzdar et al M.D. Anderson Cancer Center Resultados inciales de estudio randomizado en ptes con cáncer de mama operable HER 2+ : ABS. 520

NDurationRRpCR Trastuzumab + Paclitaxel [1] 4012 weeks75%19% Trastuzumab + Vinorelbine [2] 4212 weeks88%19% Trastuzumab + Cisplatin + Docetaxel [3] 4212 weeksNR23% Estudios fase II con Trastuzumab neoadyuvante: 1. 1.Burstein et al. J Clin Oncol. 2003;21: Harris et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:22. Abstract Hurley et alP Breast Cancer Res Treat. 2003;82(suppl 1):S54. Abstract 238

Diseño del estudio : Operable Breast Cancer - HER2 + Paclitaxel (225 mg/m2)x 4 FEC(500/50/500) x 4 Paclitaxel x 4 + H x 12 w (4mg/kg y 2 mg/kg sem) 2 mg/kg sem) FEC x 4 + H x 12 w Surgery R 42 ptes (n planeado 164) Objetivo ppal : RCp

TreatmentP → FECP → FEC + TrastuzumabP Value Number1923 cCR47%87%0.007 pCR26%65%0.013 RESULTADOS: Respuestas completas clínicas y patológicas significativamente superiores: SE CERRÓ EL ESTUDIO, sigue reclutamiento en brazo experimental

Tasa de respuestas patológicas completas 26.3% N= % N=23 P= % CI (43%-84%)

CONCLUSIÓN: - A pesar del n (42 pacientes): - -Trastuzumab junto a este esquema de QT (taxanos y antraciclínicos) incrementó significativamente las RC patológicas en pacientes con HER2+ - No hubo diferencias en los brazos en cardiotoxicidad. CÓMO INTERPRETAR RESULTADOS? - No son inesperados, pero desconocemos beneficio a largo plazo. - No administrar Trastuzumab c/antraciclinas fuera de E.Clínico. Se desconoce seguridad del esquema a largo plazo.

1 - PACLITAXEL : ventaja de la administación semanal con respecto a la estándar c/3 sems 2- Cuál es el papel del GEMCITABINE ? ASCO 2004 :Cáncer de mama metastásico

CALGB 9840 “ Estudio fase III de Paclitaxel semanal vs. administración estándar cada 3 sems en CMM, con Trastuzumab para tumores HER2 + y randomizados para Trastuzumab con HER2 normal” CALGB 9840 “ Estudio fase III de Paclitaxel semanal vs. administración estándar cada 3 sems en CMM, con Trastuzumab para tumores HER2 + y randomizados para Trastuzumab con HER2 normal” Seidman A et al Abst. 512 Alto impacto!!

585 ptes reclutadas(7/98 y 11/03)

- Ca de mama localmente avanzado inoperable o metastásico - ≤ 1 régimen quimioterápico para enf metastásica o localmente avanzada - ≤ 1 régimen quimioterápico como adyuvancia o neoadyuvancia ≥ 1 año desde taxanos adyuvante Para el análisis se agregaron a las 585 ptes: 158 ptes en el brazo estándar con Pacltiaxel a igual dosis c/3sem del estudio CALGB 9243 Nº Total = 373 para brazo c/3sem. 3 Criterios de inclusión :

CALGB 9840 Tumor Response q1w P q3w PT No T 40% 28%35% 29% (OR=1.61, p=0.017)(p=0.34) Percentage n = (all patients) (HER2 normal patients)

CALGB 9840 Time to Progression q1w P q3w PT No T 9 mos 5 mos7 mos 6 mos (Adjusted HR=1.45, p=0.0008)(p=0.09) months 74/11382/115221/350324/385 n (events/pts) = (all patients)(HER2 normals)

Sv mediana superior para el brazo semanal, pero la diferencia NS

NS

Weekly paclitaxel Standard every 3 weeks, including C9342 Standard every 3 weeks, excluding C9342 C934 2 No Response rate40%28%32%23% Median time to progression 9.0 mo.5.0. mo.7.0 mo.3.9 mo.

- -Paclitaxel semanal es superior que P. c/3 sems en el CMM en respuestas y tiempo libre de progresión. - -Paclitaxel semanal causa menor mielosupresión (neutropenia G 3-4: 15% vs 5%, p sig ).,pero más neurotoxicidad sensorial (G 3-4: 23% vs 12%, p sig ). Herrceptin tendría algún papel en tumores con expresión normal de HER2 ?: No mejora resultados cuando se administra con Paclitaxel en CMM con HER2 normal Conclusiones : La comparación con el esquema c/3 sems randomizado en forma contemporánea (excluyendo C9342) impresiona ser más realista

“Global Phase III Study of Gemcitabin plus Paclitaxel versus Paclitaxel as Frontline Therapy for Metastatic Breast Cancer” Albain et al. Abst. 510 Resultados preliminares en sobrevida ASCO 04 : Cáncer de mama metastásico Estudio fase III multicéntrico (19 países) Ca de mama EIV Previamente reicibieron tto ady o neaody con antraciclinas

529 ptes entre 8/99 y 4/02

Gemcitabine-PaclitaxelPaclitaxel No Response rate41%22% Median time to progression 5.2 months2.9 months Median survival18.5 months15.8 months 1-year survival71%60% RESULTADOS : Diferencias en respuesta, T a la progresión y SV mediana fueron significativas.

Seguimiento de 15.6 meses SV, p no menor a , se debe aguardar análisis final

GT results in very promising overall survival compared to T, when both are given on a q3 week schedule A definitive conclusion regarding OS awaits the final planned analysis (since p> at the interim) The interim survival outcome greatly strengthens the 2003 report of a significant TTP benefit for GT GT is very well-tolerated The risk-benefit profile is strongly favorable; thus, GT is a new standard for frontline treatment of women with MBCThe risk-benefit profile is strongly favorable; thus, GT is a new standard for frontline treatment of women with MBC