Monitorización del efecto de los anticoagulantes orales de acción directa. Impacto en las Unidades de tratamiento antitrombótico. Pregunta 2- ¿Sirven las pruebas de laboratorio para evaluar la respuesta de los AOIDs? Elena Pina Pascual Unidad de Trombosis y Hemostasia Hospital Universitario de Bellvitge

Información limitada de los test de laboratorio que nos sirven para determinar el efecto anticoagulante de los AOIDs ¿Monitorización de los AOIDs?? ….los resultados de los estudio fase III han demostrado efectividad y seguridad sin necesidad de monitorización. (Lancet Neurol 2012;11:1066-81)

Pruebas de laboratorio para medir el efecto anticoagulante de los AOIDs Rápido Accesible Sensible Especifico Test ideal Concentración de fármaco en función de la actividad biológica: Test coagulativos no específicos (cualitativos) Presencia/ausencia de fármacos Niveles altos/niveles bajos Tests coagulativos específicos (cuantitativos) Medición de niveles plasmáticos del fármaco: Cromatografía de masas Test reales

Consideraciones… La mayoría de la información sobre los test de laboratorio deriva de estudios in vitro con muestras de plasma a diferentes concentraciones de fármaco y de estudios ex vivo con sujetos sanos. No existen a penas datos clínicos que relacionen directamente los niveles plasmáticos con eficacia y seguridad. No disponemos de información suficiente sobre umbrales de riesgo de cada fármaco. Los resultados van a depender de la sensibilidad de los reactivos, por lo que cada laboratorio debe conocer la sensibilidad de los propios, mediante el uso de calibradores plasmáticos específicos de cada fármaco.

Variabilidad interindividual de Cmax y Cmin de los AOIDs ; Debe conocerse la hora de la administración de la última dosis respecto de la toma de la muestra. Variabilidad interindividual de Cmax y Cmin de los AOIDs ; Rivaroxaban 30-40% Apixaban 30% Dabigatran 70-80% Dabigatran 150 mg bid Rivaroxaban 15 mg bid y 20 mg od (Liesenfeld et al, JTH 2011;9.2168-75) Mueck. Clin Pharmacokinet 2011; 50:675

Dabigatran: Concentraciones esperadas Dabigatran Cmax (ng/mL) Cmin (ng/mL) Media (percentiles 5 y 95) 220mg/24h 183 (67-477) 37 (10-96) 150mg/12h 184 (64-443) 90 (31-225) * modelo realizado a partir de datos obtenidos del estudio PETRO con FG medio de 75 mL/min.

Influencia de la concentración de Dabigatran en el Tiempo de Tromplastina parcial activada (aPTT) (Douxfils et al.Thromb Haemost 2011;107: 985-997)

Influencia de la concentración de Dabigatran en el Tiempo de Trombina y el Tiempo de Trombina diluida (Hemoclot Thrombin Inhibitor) Tiempo de Trombina Tiempo de Trombina diluida (Van Ryn et al.Thromb Haemost 2010;103:116-1127) (Douxfils et al. Thromb Haemost 2011;107: 985-997)

Recomendaciones monitorización Dabigatran: Recomendadas para monitorizar No recomendadas aPTT HTI TT Sensibilidad (ng/ml) 83-120 8 +++++++ Rango de cuantificación 58-941 53-941 5-25 Reproducibilidad (%) 0.4-8.5 1.0 N.D Dependencia del reactivo SI - Linearidad de respuesta NO (Douxfils et al. Thromb Haemost 2011;107: 985-997)

Tiempo de ecarina

Influencia de la concentración de Dabigatran en el Tiempo de Ecarina (ECA) Tiempo necesario para obtener OD=1 (Douxfils et al.Thromb Haemost 2011;107: 985-997)

(Reilly et al.JACC 2014;63:321-8)

Probabilidad de eventos clínicos en relación a la concentración plasmática de Dabigatran en pacientes del estudio RE-LY Hemorragias mayores C min Dabigatran (ng/ml) (Reilly et al.JACC 2014;63:321-8)

Probabilidad de eventos clínicos en relación a la concentración plasmática de Dabigatran en pacientes del estudio RE-LY Ictus isquémicos/Embolismos sistémicos C min Dabigatran (ng/ml) (Reilly et al.JACC 2014;63:321-8)

Rivaroxaban: Concentraciones plasmáticas en los estudios fase II Dosis Situación clínica Cmin ( /ml) Cmax (/ml) 2.5 mg/12 h SCA 16 (6-34) 44 (28-66) 10 mg/24h Profilaxis TEV en cirugía de cadera 9 (1-38) 125 (91-196) 15 mg/24h Prevención ictus en AC X FA (Cr Cl<50 ml/min 57 (18-136) 229 (178-313) 20 mg/24h Tratamiento TEV 26 (6-87) 270 (189-419) 20 mg/24 h Prevención ictus en AC x FA (Cr Cl>50 ml/min) 44 (12-37) 249 (184-343) (Samama et al. Thrombosis Journal 2013;11:11)

Influencia del Rivaroxaban en el TP (Douxfils et al, Thrombosis Research 2012;130:956-966)

Concentración de Rivaroxaban : niveles de actividad anti-Xa (substrato cromogénico) (Douxfils et al, Thrombosis Research 2012;130:956-966)

Pacientes de la ‘’vida real’’. Rivaroxaban dosis terapéuticas (n=29) / Controles =21 Tiempo de Protrombina Actividad anti-Xa (substrato cromogénico) 1.COMATIC on BCS XP System 2.STA Rotachrom Heparin kit on STA-R Evolution 3.Beriichrom Heparin assay on BCS XP System 4.BIOPHEN DiXal on ACL TOP 700 1.HEMOCHRON Signature Elite 2.STA Neoplasitine CI plus on STA-R Evolution 3.RecombiPlastTin 2G on ACL TOP 700 4.INRatio2 5.CoaguChek pT 6.Innocviin on ACL TOP 700 7.Innovin on BCS XP System (Thromb Haemost 2014;111)

Resultados de los test de coagulación (8.9 – 92 ng/ml) (103-660 ng / ml) MP (The percentage of misprediction)= % test normales, con niveles plasmáticos de Rivaroxaban en rango terapéutico (95% 8.9-660 ng/ml) TP alargado en la Cmax: 96 % de los pacientes TP alargado en la Cmin: 40% de los pacientes (Francart et al, Thrombosis and Haemostasis 2014;11)

Apixaban A diferencia de otros AOIDs, la diferencia entre el pico (Cmax) y el nivel valle es (Cmin) modesta (15-20%) Se encuentran entre 100 y 300 ng/mL

Influencia del Apixaban en el TP

Concentración Apixaban: actividad anti-Xa (substrato cromogénico)

Monitorización Apixaban. Recomendaciones

(Journal of Thrombosis and Haemostasis 2013;11:756-60)

Dabigatran El TTPA nos aporta información de la intensidad de la anticoagulación en los pacientes tratados con Dabigatran. Cada laboratorio debe conocer la sensibilidad de sus reactivos mediante el uso de calibradores específicos. Un TT normal descarta la presencia de niveles significativos de Dabigatran El TTd sirve para determinar la concentración plasmática de fármaco . Rivaroxaban El TP aporta información con la intensidad de la anticoagulación en los pacientes tratados con Rivaroxaban. Cada laboratorio debe conocer la sensibilidad de sus reactivos mediante el uso de calibradores específicos. Un TP normal excluye niveles significativos de Rivaroxaban con la mayoría de reactivos La medición de actividad anti-Xa por métodos cromogénicos sirven para determinar la concentración plasmática de fármaco.