Biosimilares: concepto, regulación y EVALUACIÓN Clara Martorell Servicio de Farmacia 22/05/2014

Definición Regulación Evaluación

Definición

¿Qué es un medicamento biotecnológico? Definición Medicamento cuyo principio activo se produce por material de origen biológico (microorganismos, tejidos u órganos, células o fluidos de origen animal o vegetal). Los medicamentos biológicos pueden ser: Proteínas obtenidas por biotecnología Productos inmunológicos como vacunas y alérgenos Productos derivados de la sangre o plasma y alternativas recombinantes Productos obtenidos de terapias génicas y celulares Biotecnología se ha convertido para muchos en el futuro de la medicina. Los medicamentos biotecnológicos se han convertido, tras 2 décadas de implantación, en una de las principales alternativas para el tratamiento de variedad de enfermedades graves y el futuro es aún más prometedor. Nos aportan: seguridad, cantidad La técnica también puede ser por hibridonas : céluas obtenidas por la fusión de un linfocito B productor de un anticuerpo con una línea celular de mieloma que no produce ac pero se reproduce indefinidamente. El hibridoma produce el Ac que se aisla después.

Características medicamento biotecnológico Definición Síntesis química Biotecnología Tamaño molécula Pequeñas Grandes (tridimensionales) Estructura Simple Proteínas (glicosiladas) Métodos caracterización Análisis químicos Ensayos clínicos Pérdida de patente Genéricos Biosimilares El producto es el proceso pues son moléculas muy complejas, difíciles de fabricar, de copiar, de purificar y de caracterizar. Estructura: lo med.biotecnológicos son proteínas o glicoproteínas alto peso molecular: Infliximab (149.000 Da), Factor VIII (264.000 Da), mientras que Aspirina 180 Da y Linezolid 337 Da. Gran número de

Definición Bioequivalencia Se dice que dos medicamentos son bioequivalentes si presentan: la misma cantidad de principio activo la misma forma de dosificación la misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis en idénticas condiciones los efectos farmacológicos de ambos medicamentos serán iguales A partir de la definición de biodisponibilidad se puede explicar en qué consiste la bioequivalencia: Para que dos medicamentos sean bioequivalentes deben presentar el mismo principio activo, en la misma cantidad y en la misma forma de dosificación, de manera que, cuando se administren las mismas dosis de ambos y en las mismas condiciones, se obtenga la misma biodisponibilidad. Como ya se ha explicado antes, si dos medicamentos son bioequivalentes –es decir presentan la misma biodisponibilidad- producirán el mismo efecto farmacológico. Esta característica es la que permite cambiar de un medicamento de marca a uno genérico o al revés, o entre genéricos (igual principio activo, forma farmacéutica y dosis). Pero, ¿qué criterios existen para definir entre qué límites es aceptable decir que dos medicamentos tienen la “misma disponibilidad”?. Esto se explica en las siguientes diapositivas.

¿Qué es biosimilar? Biosimilar or Biosimilarity means: Definición Biosimilar or Biosimilarity means: That the biological product is highly similar to the reference product notwithstanding minor differences in clinically inactive components and There are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety, purity, and potency of the product. Biosimilar Guidance Webinar FDA

¿Qué es biosimilar? Definición

Biosimilar Definition by EMA: Definición Biosimilar Definition by EMA: A biological medicine that is developed to be similar to an existing biological medicine (the ‘reference medicine’). When approved, a biosimilar’s variability and any differences between it and its reference medicine will have been shown not to affect safety or effectiveness.

Previsión 2016: 7 de los medicamentos top 10 serán biológicos Definición Product Type 2016 Rev. (USD bn) 2010 Rev. (USD bn) 1. HUMIRA Biologic 10.0 6.7 2. AVASTIN 7.7 6.2 3. RITUXAN 7.6 6.1 4. ENBREL 7.1 7.3 5. CRESTOR Small molecule 7.5 6.0 6. SERETIDE/ADVAIR Respiratory / device 7.9 7. REMICADE 6.5 8. HERCEPTIN 6.3 5.2 9. REVLIMID 2.5 10. LANTUS 5.3 4.7 Total global revenue of top 10 drugs in 2016: USD 66.8 bn Total global revenue of top 20 drugs: USD 105.9 bn 10 of the top 20 pharmaceuticals will be biologics 1 Source: Evaluate Pharma, Sandoz analysis 10

Definición Pharmaceuticals 2012, 5, 1393-1408

Definición

Regulación

Regulación “Ejercicio de comparabilidad” para establecer la similitud entre el biosimilar y el producto de referencia. Regulación

Ejercicio de comparabilidad Regulación

Regulación

Regulación

Desarrollo de biosimilares Regulación

Regulación

Caracterización físico química Calidad: Caracterización físico química Actividad biológica Pureza Eficacia Estudios no clínicos in vitro e in vivo Estudios toxicológicos repetición dosis Eficacia clínica: Farmacocinéticos Ensayos clínicos 2-3 brazos Seguridad Perfil efectos adversos Inmunogenicidad Plan farmacovigilancia postcomercialización Regulación Después de que haya quedado claro como se establece la equivalencica terapéutica y en qué evidencia se basa, vamos a abordar el tema de la equivalencia de los medicamentos biosimilares y qué aspectos hay que tener en cuenta.

European Biosimilar Guidelines Defines principles General Guidelines Quality/Safety Efficacy Product class Specific data requirements Insulin Somatr. G-CSF Epo IFN LMMH mAbs* European Biosimilar Guidelines Overarching Guideline (CHMP/437/04). “Guideline on Similar Biological Medicinal Products” Biotechnology – derived proteins Quality CHMP/40348/05 Non-clinical + Clinical Issues CHMP/49348/05 Clinical Regulación Non-clinical Los datos necesarios y los estudios requeridos para establecer la comparabilidad son diferentes entre los diferentes productos y hay guías específicas para cada medicamento: somatropina, insulins, factor estimulantes de granulocitos, factor estimulante eritropoyesis, interferon alfa, heparina. Clinical FSH INF β Non-clinical Non-clinical Clinical Clinical Adaptado de McCamish M and Woollett G. Worldwide experience with biosimilar developement. mABs 3:2, 209-217 March/April 2011.

Evaluación

Estudios de equivalencia terapéutica entre dos medicamentos Comparador es el medicamento de referencia El margen delta aprobado La variable reconocida Evaluación Aspectos específicos en los medicamentos biotecnológicos que los hacen diferentes y que debamos de conocer antes de tomar decisiones.

¿Habría dudas de equivalencia? Estudios de equivalencia terapéutica entre dos medicamentos Comparador es el medicamento de referencia El margen delta aprobado La variable reconocida ¿Habría dudas de equivalencia? Evaluación Aspectos específicos en los medicamentos biotecnológicos que los hacen diferentes y que debamos de conocer antes de tomar decisiones.

Si todavía hay controversia con los genéricos…. Evaluación Si todavía hay controversia con los genéricos….

Evaluación

Controversias biosimilares Baja calidad Moléculas no idénticas Seguridad (inmunogenicidad) Seguimiento post comercialización Eficacia Indicaciones clínicas Equivalencia e Intercambio terapéutico Evaluación En la mesa redonda se pretende abordar el debate, todavía hoy en día 
>  muy controvertido, acerca de la decisión de utilización de  
> medicamentos biosimilares. Existen discrepancias entre profesionales 
>  sanitarios, y no parece que todavía se haya alcanzado un clima de  
> consenso similar al existente en los medicamentos genéricos.
>
> El principal punto de discrepancia tiene su base en la menor  
> experiencia de uso de los nuevos medicamentos biosimilares. Esto  
> genera dudas en cuanto a su seguridad a largo plazo, especialmente  
> en el tema de inmunogenicidad, y en cuanto a su equivalencia en  
> todas las indicaciones del medicamento original.
>
> Por otro lado, también surgen dudas acerca de la equivalencia de  
> cualquier especialidad biotecnológica a lo largo del tiempo. Cuando  
> se cambia la línea celular o algún otro factor en la línea de  
> producción, el nuevo producto ¿es idéntico al anterior o aparece  
> un biosimilar? ¿Es idéntico el medicamento utilizado en los ensayos  
> clínicos pivotales que el posteriormente comercializado a lo largo  
> de años?
>
> Por otro lado, la reducción de precios no es tan espectacular como  
> la ocurrida con los medicamentos genéricos. Weise et al. What clinicians should know. Blood 2012;120:5111-17.

Calidad Proceso de fabricación Descripción detallada del proceso Mismos requerimientos que para cualquier producto biológico Descripción detallada del proceso Amplia comparación vs original Asegura producto de elevada calidad Evaluación Baja calidad Moléculas diferentes Seguridad Seguimiento Eficacia Indicaciones Equivalencia

Isoelectric focusing gels “Copias biológicos” no aprobadas en mercados regulados no son Biosimilares Isoelectric focusing gels Sample E IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV V VII VIII E Non-comparable “copy biologic” ≠ biosimilar NOT similar to Reference E Approved biosimilar in EU Evaluación NO difference to originator Baja calidad Moléculas diferentes Seguridad Seguimiento Eficacia Indicaciones Equivalencia Sample 1 2 3 4 Schellekens H et al. Eur J Hosp Pharm Pract 2004;3:43–7 Brockmeyer C & Seidl A et al. Eur J Hosp Pharm Pract 2009;15:34–40

Moléculas diferentes Incertidumbres injustificadas ya que ocurre lo mismo con biológicos originales 2 lotes nunca son idénticos  controles suficientes para que las diferencias no afecten Diferencias aceptadas pero deben ser explicadas y justificadas Caracterización fisico-química y funcional Evaluación Baja calidad Moléculas diferentes Seguridad Seguimiento Eficacia Indicaciones Equivalencia

Evaluación Baja calidad Moléculas diferentes Seguridad Seguimiento Eficacia Indicaciones Equivalencia

Evaluación Baja calidad Moléculas diferentes Seguridad Seguimiento Eficacia Indicaciones Equivalencia

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Seguridad Experiencia insuficiente en el momento de la aprobación Inmunogenicidad Paciente Enfermedad Producto Evaluación Baja calidad Moléculas diferentes Seguridad Seguimiento Eficacia Indicaciones Equivalencia

Evaluación Baja calidad Moléculas diferentes Seguridad Seguimiento Eficacia Indicaciones Equivalencia

Evaluación Baja calidad Moléculas diferentes Seguridad Seguimiento Eficacia Indicaciones Equivalencia McCamish1 and Gillian Woollett. mAbs 3:2, 209-217; March/April 2011; BioscienceWorldwide experience with biosimilar developmentMark

Modification of Eprex formulation outside USA Evaluación Modification of Eprex formulation outside USA Baja calidad Moléculas diferentes Seguridad Seguimiento Eficacia Indicaciones Equivalencia Un ejemplo muy citado del impacto de la variabilidad biológica y seguridad fue la aparición de anemia aplásica de células rojas mediada por Ac ocurrida entre 1998 y 2003 en paciente con IRC tratados con EPOalfa (Eprex), asociado a un bloqueo de la tolerancia inmune por vía subcuténea con producción de Ac contra la EPO endógena y la recombinante, y que apareció con la modificación considerada menor en la que se cambió la albúmina sérica utilizada como estabilizante por glicina y polisorbato 80 en 1998. Este hecho alertó sobre las graves consecuencias que pueden producir modificaciones simples en la producción de los productos biotecnológicos. Actualmente otros productos, como la EPO zeta (Retacrit) ha mostrado diferencias importante en la inmunogenicidad en perros comparado con EPO alfa, aunque los Ac no eran neutrolizantes y no se ha asociado con efecto perjudiciales en la clínica.

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No es biosimilar, es una copia de un producto biotecnológico Evaluación Baja calidad Moléculas diferentes Seguridad Seguimiento Eficacia Indicaciones Equivalencia

post-comercialización Seguimiento post-comercialización Plan de farmacovigilancia post-autorización EPAR Nivestim Evaluación Baja calidad Moléculas diferentes Seguridad Seguimiento Eficacia Indicaciones Equivalencia

Plan de farmacovigilancia post-autorización Evaluación Baja calidad Moléculas diferentes Seguridad Seguimiento Eficacia Indicaciones Equivalencia

Plan de farmacovigilancia post-autorización Evaluación Baja calidad Moléculas diferentes Seguridad Seguimiento Eficacia Indicaciones Equivalencia

Eficacia ʺIf dose comparative and highly sensitive PD studies cannot be performed convincingly showing comparability in a clinically relevant manner, similar clinical efficacy between the similar and the reference product should be demonstrated in adequately powered, randomised, parallel group comparative clinical trial(s), preferably double-blinded and normally equivalence trialsʺ ʺNormallyʺ equivalence trials: Acknowledges debates as regards acceptance of non-inferiority Evaluación Baja calidad Moléculas diferentes Seguridad Seguimiento Eficacia Indicaciones Equivalencia Anticuerpos monoclonales

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Elección de la variable del estudio Objetivo no es demostrar eficacia de la molécula sino similitud con el original Se pueden aceptar variables subrogadas Recuento de neutrófilos para G-CSF Nº de oocitos para FSH Definición del límite de equivalencia o no inferioridad Igual que en muchos de los estudios que se realizan actualmente con moléculas originales Evaluación Baja calidad Moléculas diferentes Seguridad Seguimiento Eficacia Indicaciones Equivalencia

Indicaciones Se estudia en la indicación más sensible Datos sólidos de eficacia en esta indicación No se realiza extrapolación de todas las indicaciones de forma generalizada Evaluación Baja calidad Moléculas diferentes Seguridad Seguimiento Eficacia Indicaciones Equivalencia

Condiciones para solicitar todas las indicaciones aprobadas para el original: Similitud del producto demostrada de forma convincente Sólo se podrían extrapolar para indicaciones con igual mecanismo de acción. Si hay dudas se necesitarían datos en esa indicación Seguridad ampliamente conocida y estudios de inmunogenicidad Paciente de alto riesgo  bajo riesgo Ej. EPO en paciente renal sometido a hemodiálisis  mayor riesgo de inmunogenicidad Evaluación Baja calidad Moléculas diferentes Seguridad Seguimiento Eficacia Indicaciones Equivalencia

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Equivalencia e Intercambiabilidad Los biosimilares desarrollados bajo los requisitos de la EMA se pueden considerar alternativas terapéuticas: Estudios clínicos de no inferioridad con el comparador adecuado  máximo nivel de evidencia Biosimilares como ejemplo de alternativas terapéuticas equivalentes: Fármacos que pueden ser usados indistintamente en una población determinada Selección en base a coste Precio biosimilar hasta 20% menos que original Evaluación Baja calidad Moléculas diferentes Seguridad Seguimiento Eficacia Indicaciones Equivalencia

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FDA contempla la designación de intercambiable entre biosimilares El farmacéutico puede cambiarlos sin prescripción médica específica Mayor introducción mercado, mejor acceso y ahorro económico Evaluación Baja calidad Moléculas diferentes Seguridad Seguimiento Eficacia Indicaciones Equivalencia

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Experiencia Filgrastim en HUSE 2009 2010 Diferencia FILGRASTIM+PEGFILGRASTIM 493.859 € 271.557 € -222.301 €

36 pacientes (1 hombre) Ca mama, 51 años. INCIDENCIA DE NEUTROPENIA FEBRIL CON FILGRASTIM Y PEGFILGRASTIM EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA EN TRATAMIENTO ADYUVANTE CON DOCETAXEL, ADRIAMICINA Y CICLOFOSFAMIDA Martorell Puigserver C., García Álvarez A., Delgado Sánchez O., Alarcón Company J., Periáñez Parraga L., Terrasa Pons J. 36 pacientes (1 hombre) Ca mama, 51 años. 8,6% NF (serie histórica Pegfilgrastim 6,7%; p: 0.31) Coste profilaxis NF Pegfilgrastim: 3.852€ Coste profilaxis NF Filgrastim biosimilar: 959€ (25%) Ahorro: 2.892€/paciente Ahorro estimado anual: 69.413 euros

Conclusiones Criterios de regulación que permiten garantizar la calidad, eficacia y seguridad de los biosimilares. Guías compartidas entre UE, USA, Canadá No todo es biosimilar Características de registro específicas que es necesario conocer. Endpoints de los estudios Indicaciones Biosimilares como ATE pueden ayudar a contribuir al acceso de todos los pacientes a tratamientos biológicos. Reducción de costes de adquisición (hasta 20%)

clara.martorell@ssib.es