Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ LÍPIDOS DE MEMBRANA BIOQUÍMICA II Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ Glicerofosfolípidos (o fosfoglicéridos) – Membrana celular y funciones reguladoras. Fosfolípidos Esfingolípidos – Tejido nervioso. LÍPIDOS COMPUESTOS Esteroides (isoprenoides) – Hormonas, vitaminas y componentes de la membrana Eicosanoides - Reguladores biológicos – Sintetizados a partir del ácido araquidónico. Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

SÍNTESIS INTRACELULAR Y TRANSPORTE DE LOS FOSFOLÓPIDOS DE LA MEMBRANA Las vesículas secretoras suministran materiales al exterior de la célula Las vesículas de transporte se desprenden del retículo endoplásmico liso y se absorben en el complejo de Golgi transportando los fosfolípidos con ellas 2 Los fosfolípidos se sintetizan en el retículo endoplásmico liso 3 1 Otras vesículas de transporte llevan fosfolípidos y otros componentes de la membrana a lugares específicos de la célula, incluyendo la membrana plasmática Algunos de los fosfolípidos mitocondriales se sintetizan en las mitocondrias 4 Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

METABOLISMO DE LOS GLICEROFOSFOLÍPIDOS Fosfolípidos: Glicerofosfolípidos y esfingolípidos. Más abundantes - Derivados del glicerol. Componentes de las membrana – Fundamental Precursores metabólicos de diversos elementos reguladores de las rutas de traducción de señal. Participan en el transporte de triacilgliceroles y colesterol (superficie de las lipoproteínas). Funciones específicas: Coagulación de la sangre y la función pulmonar. Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

METABOLISMO DE LOS GLICEROFOSFOLÍPIDOS BIOSÍNTESIS DE LOS GLICEROFOSFOLÍPIDOS EN BACTERIAS Bacterias (E. coli). Las membranas contienen 3 fosfolípiudos: fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilglicerol (PG) y cardiolipina (CL) con acidos grasos: Palmítato, palmitoleato y cis-vacenato Biosíntesis del ácido fosfatídico y de los grupos de cabezas polares El ácido fosfatídico (diacilglicerol-3-fosfato) se sintetiza mediante 2 acilaciones sucesivas del G3P con la participación de 2 enzimas aciltransferasas diferentes. El ácido fosfatídico se activa al reaccionar con la CTP produciendo CDP- diacilglicerol (activado) útil para la síntesis de los grupos de cabeza polares. Ruta 1: El CMP se intercambia por serina, dando fosfatidilserina que al descarboxilarse da fosfatidiletanolamina. Ruta 2: El G3P es transferido al ácido fosfatídico produciendo fosfatidilglicerol (por una fosfatasa) que al reaccionar con otro fosfatidilglicerol produce difosfatidilglicerol o cardiolipina. Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

RUTA DE BIOSÍNTESIS DE LOS GLICEROFOSFOLÍPIDOS Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ BIOSÍNTESIS DEL ÁCIDO FOSFATÍDICO Y DEL CDP-DIACILGLICEROL EN LAS BACTERIAS Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ SÍNTESIS DE LOS GRUPOS DE CABEZA POLARES DE LOS FOSFOLÍPIDOS BACTERIANOS Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

METABOLISMO DE LOS GLICEROFOSFOLÍPIDOS BIOSÍNTESIS DE LOS GLICEROFOSFOLÍPIDOS EN EUCARIOTAS Eucariotas → 6 clases de glicerofosfolípidos: Fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilglicerol (PG), cardiolipina (CL), Fosfatidilserina (PS), fosfatidilcolina (PC) y fosfatidilinositol (PI). El ácido fosfatídico es el precursor de los 6. Los eucariotas poseen otras rutas adicionales a las bacterias (PE, PS, PG y CL) que parten de las bases libres: colina y etanolamina para producir PC y PE respectivamente. Síntesis del ácido Fosfatídico Los eucariotas presentan 3 rutas de biosíntesis del acido fosfatídico. La primera ruta (principal), que se inicia con el G3P (bacterias) excepto que la aciltransferasa utiliza acil-CoA (sustrato) en vez de acil-ACP. La segunda ruta se inicia con la dihidroxiacetona fosfato (DHAP) aceptora del grupo acilo de una acil-CoA, seguido de una reducción a 1-acilglicerol-3-fosfato. La tercera ruta produce una fosforilación (quinasa) del 1-acilglicerol-3-fosfato a ácido fosfatídico. El ácido fosfatídico (de cualquier ruta), se convierte en CDP-diacilglicerol que es precursor de PS, PE, PG y CL Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

Dihidroxiacetona fosfato SÍNTESIS DEL ÁCIDO FOSFATÍDICO Dihidroxiacetona fosfato (DHAP) Ácido fosfatídico Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

METABOLISMO DE LOS GLICEROFOSFOLÍPIDOS BIOSÍNTESIS DE LOS GLICEROFOSFOLÍPIDOS EN EUCARIOTAS Síntesis de la fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina Los fosfolípidos de eucariotas: Fosfatidilcolina y la fosfatidiletanolamina que se sintetizan a partir de fosfatidilserina o mediante otras rutas alternativas (colina y etanolamina)-rutas de salvamento. La ruta de utilización de la colina preformada (células animales): La colina se fosforila (colina quinasa-citosólica) a fosfocolina que luego reacciona con CTP produciendo CDP-colina (CTP: fosfocolina citidililtransferasa-citosolica, microsómica). La porción fosfocolina se transfiere (CDP-colina: 1,2-diacilglicerol colina fosfotransferasa-retículo endoplásmico) al diacilglicerol dando fosfatidilcolina. La ruta de salvamento de la etanolamina para formar la fosfatidiletanolamina utiliza las mismas reacciones. La ruta alternativa para PE y PC comienza con la conversión de la fosfatidilserina (PS) en PE, catalizada por 2 enzimas: Fosfatidilserina descarboxilasa (mitocondrial) que descarboxila a la PS en PE y la fosfatidiletanolamina serinatransferasa (retículo endoplásmico y complejo de Golgi) que intercambia etanolamina libre por la porción serina de la PS produciendo PE y serina. La PE sufre 3 metilaciones sucesivas para dar PC (hígado). Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

SÍNTESIS DE LA FOSFATIDILCOLINA A PARTIR DE LA COLINA E1: Colina quinasa E2: CTP (fosfocolina citidililtransferasa) E3: CDP-colina (1,2-diacilglicerol colina fosfotransferasa)

RUTA ALTERNATIVA PARA LA PE Y PC Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

METABOLISMO DE LOS ESFINGOLÍPIDOS Su interés se centra por su papel importante en el tejido nervioso y con ello en numerosos defectos genéticos humanos de su metabolismo. Se encuentran también en las membranas celulares vegetales y de eucariotas inferiores (levaduras). Los esfingolípidos son derivados de la base esfingosina (fitoesfingosina en plantas). Los esfingolípidos comprenden: Ceramida (N-acilesfingosina), esfingomielina (N- acilesfingosina fosforilcolina) y los glucoesfingolípidos neutros y ácidos (cerebrósidos y gangliósidos). La cerámida es precursora de las otras 2. La ruta de la cerámida (animales) se inicia con la síntesis de la esfinganina a partir de palmitoil-CoA y serina. Tras la reducción del grupo ceto resultante, el grupo amino de la esfinganina se acila para dar una ceramida. La unidad esfinganina de este compuesto se desatura a continuación para dar una ceramida con una base esfingosina. La transferencia de una unidad fosfocolina procedente de la fosfatidilcolina da esfingomielina y diacilglicerol. Las rutas que conducen a los glucoesfingolípidos (cerebrósidos) son más numerosas. En estas rutas se produce una adición escalonada de unidades de monosacárido, con el empleo de azúcares ligados a nucleótidos como sustratos biosintéticos activados (UDP-glucosa, UDP-galactosa y UDP-N-acetilgalactosamina), y con la ceramida como el aceptor inicial de los monosacáridos

BIOSÍNTESIS DE LOS ESFINGOLÍPIDOS Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

METABOLISMO DE LOS ESFINGOLÍPIDOS Los esfingolípidos (esfingomielina), abundante en vaina de mielina, es una estructura de múltiples capas que protege y aisla a las células del SNC. Los esfingolípidos se encuentran en estado de recambio metabólico continuo (síntesis y degradación). La degradación se da en los lisosomas por enzimas hidrolíticas. Estas rutas tienen gran interés médico por su relación con un grupo de enfermedades congénitas denominadas esfingolípidos (enfermedades de almacenamiento de lípidos). Cada uno de estos trastornos se caracteriza por el déficit de una de las enzimas de degradación, con la acumulación concomitante dentro del lisosoma del sustrato de la enzima deficitaria. La mejor conocida es la enfermedad de Tay-Sachs (devastadora), en la que hay déficit de la N-acetilhexosaminidasa A lisosómica ocasionando la acumulación del gangliósido denominado GM2 en el cerebro y causa degeneración del SNC, retraso mental, ceguera y muerte (el gen defectuoso es común el los judíos ashkenazi-procedentes del centro y este de Europa). Los gangliosidos son receptores de agentes específicos, como la toxina del cólera, que se une al gangliósido GM1, o el virus de la gripe (neuroaminidasa). También estimulan el tejido nervioso en cultivos celulares (regeneración tejido nervioso de la medula espinal). Los lípidos también actúan como agentes biológicos de señalización para la apoptosis (muerte celular programada) de células dañadas por el ambiente.

INTERMEDIARIO ACUMULADO ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEL CATABOLISMO DE LOS ESFINGOLÍPIDOS ENFERMEDAD ENZIMA DEFICITARIA INTERMEDIARIO ACUMULADO Gangliósidos GM1 β-galactosidasa Enfermedad de Tay-Sachs β-N-Acetilhexosaminidasa A Gangliósido GM2 (Tay-Sachs) Enfermedad de Fabry α-Galactosidasa A Trihexosilceramida Enfermedad de Gaucher β-Glucosidasa Glucosilceramida Enfermedad Niemann-Pick Esfingomielinasa Esfingomielina Lipogranulomatosis de Farber Ceramidasa Ceramida Leucodistrofia de células globoides (Enfermedad de Krabbe) β-Galactosidasa Galactosilceramida Leucodistrofia metacromática Arilsulfatasa A 3-Sulfogalactosilcerámida Enfermedad de Sandhoff N-Acetilhexosaminidasa A y B Gangliósido GM1 y globósido Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES Isoprenoides o terpenos, se forman a partir de una o varias unidades de 5 carbonos (derivados activados de isopreno). Comprende: Esteroides y ácidos biliares; vitaminas liposolubles A, D, E y K; dolicol y undecaprenol fosfatos (glucoproteínas); fitol (clorofila y giberelinas); hormonas juveniles de insectos; principales componentes del caucho; la coenzima Q y otros. Los esteroides son derivados del hidrocarburo tetracíclico saturado ciclopentanoperhidrofenantreno, en el cual el grupo funcional alcohol y la cadena de carbono de C-17 hacen que el colesterol sea un esterol (alcoholes esteroideos). El colesterol es un compuesto esteroideo (isoprenoide), es un componente principal de las membranas de las células animales, a las cuales le proporciona fluidez. También actúa como precursor de todas las hormonas esteroideas, de la vitamina D y de los ácidos biliares. Gran parte del colesterol de las lipoproteínas y de las gotitas de almacenamiento intracelular está esterificado con un ácido graso de cadena larga volviéndose más hidrófobo.

CICLOPENTANOPERHIDROFENTRENO Y COLESTEROL Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL Los 27 carbonos del colesterol proceden del acetato (precursor de 2 carbonos). La biosíntesis del colesterol se produce en el citosol y en el retículo endoplásmico Comprende 3 procesos: Conversión de fragmentos C2 (acetato) en un fragmento isoprenoide C6 (mevalonato). Conversión de 6 mevalonatos C6, a través de intermediarios C5 activados, en el escualeno C30. Ciclación del escualeno y su transformación en colesterol C27. Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL Fase 1: Formación del mevalonato La fase 1 se inicia con la condensación de 2 moléculas de acetil-CoA para dar acetoacetil-CoA. La acetoacetil-CoA reacciona con una tercera molécula de acetil-CoA para dar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). La HMG- CoA reductasa (retículo endoplásmico) cataliza la reducción de 4 electrones, dependiente de NADPH, que transforma la HMG-CoA en mevalonato (principal paso que regula toda la ruta). Fase 2: Síntesis de escualeno a partir de mavalonato El mevalonato se activa mediante 3 fosforilaciones sucesivas para luego darse una descarboxilación produciendo isopentenil pirofosfato, el cual se isomeriza al C5 dimetil pirofosfato. El dimetil pirofosfato reacciona con una segunda molécula de isopentenil pirofosfato para dar C10 geranil pirofosfato, y otra molécula más de isopentenil pirofosfato reacciona con este producto para dar el C15 farnesil pirofosfato. La fernesil transferasa (o escualeno sintasa) dependiente de NADPH, junta 2 moléculas de farnesil pirofosfato para dar preescualeno pirofosfato, el cual sufre una eliminación del pirofosfato y un reordenamiento a través de un catión intermediario ciclopropilo para dar escualeno. Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

BIOSÍNTESIS DEL MEVALONATO

Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ Conversión del mevalonato en isopentenil pirofosfato y dimetilalil pirofosfato Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ Conversión del isopentenil/dimetilalil pirofosfato y del farnesil pirofosfato Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL Fase 3: Ciclación del escualeno a lanosterol y su conversión en colesterol La formación de lanosterol, que tiene el núcleo esteroidal de 4 anillos, se produce en 2 pasos: Una oxidasa de función mixta introduce en el escualeno una función epóxido en los carbonos 2 y 3. La protonación de este grupo funcional inicia una serie de cambios trans 1,2 de los grupos metilo y los iones hidruro, para producir el lanosterol. A continuación se producen una serie de una 20 reacciones (reducciones de dobles enlaces y 3 desmetilaciones). El penúltimo producto (7-deshidrocolesterol) sufre una reducción para dar colesterol.

Conversión del escualeno en colesterol Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES CONTROL DE LA BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL La HMG-CoA reductasa constituye el principal objetivo de la regulación de la ruta. El colesterol del alimento suprime de manera eficaz la síntesis de endógena de colesterol (control de transcripción y traducción). La HMG-CoA reductasa se regula de forma hormonal (insulina y glucagón). Estas hormonas afectan la síntesis de la enzima a nivel de la transcripción. En los vertebrados, la síntesis del colesterol está controlada de manera elegante, mediante la velocidad a la que el colesterol entra en las células procedente del torrente sanguíneo. En este mecanismo interviene el receptor LDL, que es el agente principal encargado del transporte del colesterol en el torrente sanguíneo.

METABOLISMO DE LOS ESTEROIDES ÁCIDOS BILIARES Los ácidos biliares son derivados esteroideos (sintetizados del colesterol) con propiedades detergentes, que emulsionan los lípidos del alimento en el intestino, facilitando con ello la digestión y absorción de las grasas. Se segregan desde el hígado, se almacenan en la vesícula biliar y se trasladan al intestino a través del conducto biliar. Se absorbe y vuelve al hígado a través de la sangre portal. Se elimina por las heces. Los ácidos biliares más abundantes (humanos) son el ácido cólico (colato) y el ácido quenodesoxicólico (quenodesoxicolato). Se conjugan mediante un enlace amida con glicina o taurina para formar las sales biliares. Glicina → Glucocolato Ácido cólico Taurina → Taurocolato El ácido biliar, desoxicólico (otros mamíferos), reactivo para solubilizar proteínas de membrana. En la ruta de biosíntesis del colato, glucocolato y taurocolato, se producen una serie de hidróxilaciones, catalizadas por oxidasas de función mixta P450 microsómicas. La primera de ellas, que se produce en C7, es la determinante de la velocidad y desempeña, por tanto, un papel importante en el control de toda la ruta. Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ

Biosíntesis de los ácidos biliares y las sales biliares Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ