MANEJO DE LA ANEMIA EN EL PACIENTE CRÍTICO Hospital Universitario La Paz. Madrid Utilidad del hierro endovenoso Dr. M. Quintana

Agradecimiento: Prof. Manuel Muñoz Dra. E. Bisbe Dr. SR. Leal Dr García Erce

“ El Conejo blanco preguntó: ¿por dónde debo empezar majestad? - Empieza por el principio, ve al final y entonces para. - contestó el Rey. ” Carrol, 1863

... varias ideas

Anemia en el paciente críticoAnemia en el paciente crítico Causas de anemia en UCICausas de anemia en UCI “Hábitos preocupantes”“Hábitos preocupantes” –Pérdidas sanguíneas inadvertidas –Anemización iatrógena – Prevención de la anemización iatrogénica TratamientoTratamiento

Anemia en el paciente cr í tico Rudis MI, Jacobi J, Hassan E, Dasta JF. Managing anemia in the critically ill patient. Pharmacotherapy 2004; 24: Se considera la alteración analítica más frecuente en UCI A los tres días del ingreso el 95 % de los pacientes presentan Hb baja (<12 para mujeres y <13 g/dL de Hb hombres)

Anemia en el paciente cr í tico Durante su estancia en UCI un paciente pierde más de 700 mL de sangre solo en pruebas de laboratorio: Durante su estancia en UCI un paciente pierde más de 700 mL de sangre solo en pruebas de laboratorio: 944 mL944 mL si lleva línea arterial 300 mL si no lleva línea arterial 175 mL si ingresado en planta En un crítico, sin hemorragia activa demostrable, la Hb disminuye en >0,5 g/dL/día durante los primeros días de estancia En un crítico, sin hemorragia activa demostrable, la Hb disminuye en >0,5 g/dL/día durante los primeros días de estancia Smoller BR, Kruskall MS. Phlebotomy for diagnostic laboratory test in adults: pattern of use and effect on transfusion requirements. NEJM 1986; 314:

Pérdidas según días de hospitalización Wisser D, et al. Blood Loss from Laboratory Tests. Clinical Chemistry. 2003;49: Disminución de la Hb en UCI Corwin HL, et al. The CRIT Study: Anemia and blood transfusion in the critically ill—Current clinical practice in the United States. (Crit Care Med 2004; 32:39 –52)

Descenso de la Hb A partir del tercer día la Hb se mantiene relativamente constante en no sépticos pero continúa disminuyendo en sépticos y en APACHE II elevado o SDMO de origen séptico Estas cifras no se relacionan con el balance hídrico aunque si presentan correlación estadísticamente significativa con el volumen de extracciones, que es mayor en los pacientes sépticos (p<0,04) Nguyen V, Bota PB, Melot C, Vincent JL. Time course of hemoglobin concentrations in nonbleeding intensive care unit patients. Crit Care Med 2003; 31:

Consecuencias de la anemia La anemia en el paciente crítico es muy frecuente y se correlaciona con un peor pronósticoLa anemia en el paciente crítico es muy frecuente y se correlaciona con un peor pronóstico Sin embargo también hay cada vez más evidencia de que la transfusión de sangre alogénica es perjudicialSin embargo también hay cada vez más evidencia de que la transfusión de sangre alogénica es perjudicial Shander A. Anemia in the critically ill. Crit Care Clin Apr;20(2):

CRIT Study (Americano) ABC Study (Europeo) Diseño Prospectivo, multicéntrico, cohortes Pacientes / UCIs / Nº de hospitales 4,892 / 284 / 2133,534 / 146 / 146 % de pacientes transfundidos Unidades RBC transfundidas/paciente 4.6 ± ± 5.2 Hemoglobina pretransfusional8.7 ± 1.7 g/dL8.4 ± 1.3 g/dL Tiempo medio hasta la primera transfusión 2.3 días2.0 días Estado del arte Estudios de transfusión de hemoderivados en UCI

CRIT Study (Americano) ABC Study (Europeo) La práctica transfusional ha cambiado poco durante la pasada década. El número de RBC transfundidos es un predictor independiente de malos resultados. Existe asociación entre transfusión y disfunción orgánica así como también entre transfusión y mortalidad. CRIT Study. Corwin et al. Crit Care Med 2004;32:39-52 ABC Study. Vincent et al. JAMA 2002; Estado del arte Estudios de transfusión de hemoderivados en UCI

Estado del arte Los recientes estudios publicados han demostrado:  Los pacientes críticos tienen unos altos requerimientos transfusionales.  La mayoría de los pacientes críticos reciben transfusión sanguínea con rango de hemoglobina pretransfusional entre g/dl  Existe relación entre transfusión y morbimortalidad. Conclusiones: Ronald G. Crit Care Med 2003;31:12 (suppl): S649-S650)

Transfusión Morbimortalidad Anemia

Causas de Anemia Anemia Pérdidas de sangre Menor vida media de los eritrocitos Aumento de pérdidas Disminución de la eritropoyesis Baja producción de eritropoyetina Resistencia a la eritropoyetina Baja disponibilidad de hematínicos

Causas de anemia en UCI Episodios de sangrado evidenteEpisodios de sangrado evidente P é rdidas inadvertidas:P é rdidas inadvertidas: Extracciones frecuentesExtracciones frecuentes Traqueostom í as, drenajes, desbridamientosTraqueostom í as, drenajes, desbridamientos P é rdidas gastrointestinales ocultasP é rdidas gastrointestinales ocultas Valores de Hb baja previos al ingresoValores de Hb baja previos al ingreso Anemia relacionada con enfermedad cr í ticaAnemia relacionada con enfermedad cr í tica Por orden de importancia

Causas de anemia en UCI Multifactorial:Multifactorial: Valores de Hb baja previos al ingreso en UCIValores de Hb baja previos al ingreso en UCI Cirugía: traqueostomías, drenajes, desbridamientosCirugía: traqueostomías, drenajes, desbridamientos Extracciones frecuentesExtracciones frecuentes Episodios de sangrado evidenteEpisodios de sangrado evidente Estas causas no son suficientes habitualmente para explicar la anemia y el número de transfusiones en UCI, que puede ascender a varios litrosEstas causas no son suficientes habitualmente para explicar la anemia y el número de transfusiones en UCI, que puede ascender a varios litros Vida media de los hematíes reducidaVida media de los hematíes reducida Pérdidas gastrointestinales ocultasPérdidas gastrointestinales ocultas

Origen de las pérdidas hemáticas en UCI Agudas: Cirugía; traqueostomías, accesos vasculares Traumatismos Roturas vasculares Crónicas: Catéteres centrales Hemodiálisis Pérdidas digestivas o genitales Pérdidas por extracciones repetidas

Pérdidas francas: hemorragia activa El 30 % de los críticos presentan hemorragia activa, requiriendo transfusión por este motivo el 35 % de ellos Puede ser secundaria a sangrado gastrointestinal, procedimientos invasivos, cirugía, drenajes

Pérdidas hemáticas iatrógenas en el crítico Extracciones sanguíneas repetidas para determinaciones analíticas y cuya trascendencia es frecuentemente infravalorada Esta práctica es considerada por algunos autores como la “segunda causa” de anemia de los pacientes hospitalizados, con un alto componente de yatrogenia, y es conocida por el término muy gráfico de “vampirismo médico” Corwin HL et al. RBC transfusion in the ICU. Is there a reason?. Chest 1995; 108:

“Vampirismo médico” La pérdida diaria de sangre para análisis en UCI es >40 mL, con un volumen de extracción sanguínea durante el ingreso hasta mL en pacientes ingresados en UCI con cateterización arterial En 1995 Corwin relacionó directamente las extracciones sanguíneas para análisis con el 30% de todas las transfusiones en UCI En 2002, Vincent y cols. comprueban que en las UCIs europeas la extracción diaria de sangre con fines diagnósticos se sitúa en mL Smoller BR, Kruskall MS. Phlebotomy for diagnostic laboratory test in adults. Pattern of use and effect on transfusion requeriments. N Engl J Med 1986; 314: Corwin HL, Parsonnet KC, Gettinger A. RBC transfusion in the ICU. Is there a reason?. Chest 1995; 108: Corwin HL, Surgenor SD, Gettinger A. Anemia and blood management in critical care. Crit Care Med 2003; 31: S668-S671

Prevención del déficit de Fe por anemización iatrogénica Disminución del volumen de las extracciones: microtécnicas Eliminación analíticas innecesarias Optimización de determinaciones analíticas Reducción del número de accesos venosos o arteriales Optimización de la coagulación Diagnóstico precoz y corrección de diátesis hemorrágicas Supresión de fármacos antiagregantes o anticoagulantes no necesarios Vitaminas B12, ácido fólico y hierro Corwin HL, Surgenor SD, Gettinger A. Anemia and blood management in critical care. Crit Care Med 2003; 31: S668-S671.

Evitar el “vampirismo” O’Hare en 280 UCIs de Inglaterra y Gales El promedio de sangre desechada para unos gases fue de 3.2 mL (sólo 18,4% la retornaban) El uso de tubos pediátricos en adultos se realizaba sólo en el 9,3% de las UCIs En las UCI pediátricas el promedio de volumen desechado fue 1,9 mL y era retornado en el 67% Smoller en 1986 ya recomendó tubos pediátricos en UCI O'Hare D, Chilvers RJ. Arterial blood sampling practices in intensive care units in England and Wales. Anaesthesia Jun;56(6):568-71

¿Hay anemia antes de UCI? En > 64 años en el 11,0% de varones y 10,2% de mujeres, con una prevalencia que va aumentando hasta el 20% en > 85 años Causa de la anemia: Déficits nutricionales 33% (falta de Fe y B12) Enfermedades crónicas (IRC, neoplasias, y otras) 33% Sin explicación 33% Woodman R, Ferrucci L, Guralnik J. Anemia in older adults. Curr Opin Hematol Mar;12(2): The third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)

Se estima que hay 10 millones de personas con cáncer en los Estados UnidosSe estima que hay 10 millones de personas con cáncer en los Estados Unidos De estos, 1.3 millones están anémicos con Hb < 12 mg/dLDe estos, 1.3 millones están anémicos con Hb < 12 mg/dL Bastantes de estos pacientes ingresarán en UCI para control postoperatorio o manejo de enfermedades críticas como neumoníaBastantes de estos pacientes ingresarán en UCI para control postoperatorio o manejo de enfermedades críticas como neumonía ¿ Hay anemia antes de UCI? Shander A. Anemia in the critically ill. Crit Care Clin Apr;20(2):

Anemia en urgencias Fabra S, Quintana M, Sánchez M, Pérez S. Epidemiología y caracterización de la anemia en un servicio de urgencias en el contexto de un hospital terciario. Revista del Anemia Working Group Latino America 2009 (en prensa) La prevalencia de la anemia en pacientes que acuden a urgencias es del 17,7% Aumentando en diferentes grupos de riesgo, pero predominando la población en los de mayor edad, fracaso renal y antiagregados. Los tipos de anemia predominantes son la normocítica y microcítica.

Anemia asociada a enfermedad cr í tica Rudis MI, Jacobi J, Hassan E, Dasta JF. Managing anemia in the critically ill patient. Pharmacotherapy 2004; 24: Anemia del paciente crítico que no puede ser explicada por otras causas y caracterizada por una respuesta inadecuada a la eritropoyetina endógena en relación al grado de déficit de hemoglobina presente

Causas de anemia en UCI La respuesta eritropoyética a la anemia en el crítico está gravemente alterada (independientemente de la causa): Disminución de la disponibilidad de hierro y efecto inhibitorio directo de citocinas inhibitoriasDisminución de la disponibilidad de hierro y efecto inhibitorio directo de citocinas inhibitorias Incremento insuficiente en la producción de eritropoyetinaIncremento insuficiente en la producción de eritropoyetina Deficiencia en hierro, B12 y folatos en un 13%Deficiencia en hierro, B12 y folatos en un 13% Anemia asociada a enfermedad crítica

Hematológicamente es similar a la anemia de la enfermedad crónica: Hematológicamente es similar a la anemia de la enfermedad crónica: Disminución de la sideremia y de la capacidad total de ligazón al hierro Disminución de la sideremia y de la capacidad total de ligazón al hierro Concentraciones normales o hasta elevadas de ferritinaConcentraciones normales o hasta elevadas de ferritina A pesar de esto, la eritropoyetina sérica está solo discretamente elevada al ingreso, sin aumento del recuento de reticulocitos circulantes

Anemia en el paciente crítico Alteración muy prevalente en el enfermo crítico. Dos tercios de los pacientes que ingresan en UCI tienen hemoglobina inferior a 120 g/l La concentración de Hb desciende aproximadamente 0,5 g/dl/día durante los tres primeros días de estancia en UCI. Al tercer día de ingreso en UCI, el 95% de los pacientes están anémicos. El 50% de los pacientes que ingresan en UCI se transfunden. El 85% de los pacientes que permanecen ingresados durante, al menos una semana, reciben una o más transfusiones sanguíneas. Solo el 35% de las transfusiones administradas se asocian con sangrado agudo.

Consecuencias de la anemia La anemia en el crítico es muy frecuente y se correlaciona con un peor pronósticoLa anemia en el crítico es muy frecuente y se correlaciona con un peor pronóstico La transfusión de sangre alogénica es perjudicialLa transfusión de sangre alogénica es perjudicial Shander A. Anemia in the critically ill. Crit Care Clin Apr;20(2):

Tolerancia a la anemización En el paciente de UCI, se suele tolerar bien hasta una Hb de 10 g/dL (hto. 30 %) En el paciente de UCI, se suele tolerar bien hasta una Hb de 10 g/dL (hto. 30 %) Herbert et al, coloca en 7 g/dL el umbral de Hb para que un paciente de UCI -no coronario - sea considerado como candidato a transfusión Herbert et al, coloca en 7 g/dL el umbral de Hb para que un paciente de UCI -no coronario - sea considerado como candidato a transfusión Herbert PC, Wells G, Blajchman MA et al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. NEJM 1999; 340:

Tratamiento

Posibilidades de tratamiento Transfusional Farmacológico Instaurar tratamiento Sustitutivo Anemia Compromiso del aporte de oxígeno

Estrategia 1ª Prevenir las perdidas. Controles de calidad. Andrews JO. Dimens Crit Care Nurse 1998;17. Motivación del personal. Corwin HL. Crit Care Med 2003;31. Sistemas cerrados. Gleason E. Am J Crit Care 1992;1. (n=1657, p<0.01) Venous Arterial Blood Management Protection Plus (Baxter) MacIsaac CM. Anaesth Intensive Care 2003;31 (Reduce perdidas pero no afecta caída HB.) Sangre Recuperada. (Incierta) Goodnought LT N Engl J Med 1999;340

Inconvenientes de las transfusiones Se asocian con un empeoramiento de la evolución y una mayor mortalidad en el ADRSSe asocian con un empeoramiento de la evolución y una mayor mortalidad en el ADRS Gong MN, et al. Clinical predictors of and mortality in acute respiratory distress syndrome: Potential role of red cell transfusion. Crit Care Med Jun;33(6): Leal SR, et al. Transfusion of packed red cells and postsurgical infection in critical patients. Med Clin (Barc) Nov 11;115(16):625-9 El nº de CH es un predictor independiente de mortalidadEl nº de CH es un predictor independiente de mortalidad Corwin HL, et al. The CRIT Study: Anemia and blood transfusion in the critically ill— Current clinical practice in the United States. Crit Care Med 2004; 32:39 –52 Aumento de complicaciones infecciosasAumento de complicaciones infecciosas

Número de CH predice la mortalidad Corwin HL, et al. The CRIT Study: Anemia and blood transfusion in the critically ill—Current clinical practice in the United States. (Crit Care Med 2004; 32:39 –52)

Tratamiento de la anemia: Transfusiones Rápido incremento de las cifras de Hb. Excepto cuando los síntomas del paciente requieran un incremento inmediato de oxígeno, no se deben utilizar transfusiones para el tratamiento de la anemia que puede ser corregida con otras medicaciones específicas como hierro, vitamina B12, fólico o ESA Riesgos asociados: Mayor morbimortalidad Reacciones agudas a la transfusión Alta variabilidad Infecciones virales Sobrecarga de hierro Problemas de almacenamiento Falta de sangre Costes American Association of Blood Banks, America’s Blood Centers, and the American Red Cross. Aapro et al. Oncologist knowles, 2007 Errores de administración Reacciones retrasadas a la transfusión Púrpura post transfusión Fallo pulmonar asociado a la transfusión TRALI: transfusion-related acute lung injury

Complicaciones emergentes TRALI: lesión pulmonar aguda asociada a la transfusión TACO: sobrecarga circulatoria asociada a la transfusión TRIM: inmunomodulación asociada a la transfusión

Umbral de Hemoglobina o “trigger” transfusional Nivel de hemoglobina por debajo del cual los riesgos de la disminución de la capacidad de transporte de oxígeno supera a los riesgos de la transfusión. Clark et al. Curr opin hematol. 2001; 8:

Umbral transfusional La concentración de hemoglobina debe ser considerada junto con otros factores para tomar la decisión de transfundir La transfusión NO está indicadaLa transfusión NO está indicada cuando las cifras de hemoglobina se encuentran por encima de 10 g/dl. La transfusion SI está indicadaLa transfusion SI está indicada cuando la Hb es inferior a 7 g/dl La indicación de transfusión no está clara:La indicación de transfusión no está clara: cuando la concentración de Hb se encuentra entre 7 y 10. La evidencia actual sugiere que en esta situación la transfusión a menudo no está justificada. “La reserva cardiopulmonar debe ser valorada”

Reflexiones Hay que reducir la transfusión en los críticos y evitar la sobretransfusión (No hay que malgastar la sangre. Hay que utilizarla cuando haga falta) Estas estrategias necesitan de protocolos educacionales y Conferencia de Consenso que establezcan recomendaciones sobre su uso y el de las aternativas farmacológicas Napolitano LM. Current status of blood component therapy in surgical critical care. Curr Opin Crit Care Oct;10(5):311-7

Blood Transfusion, first do not harm! Corwin HL. Chest 1999;166:

Transfundir puede matar

Sangre autóloga Donacion preoperatoria Hemodilución Recuperación perioperatoria Criterio restrictivo de transfusión Hb <70-80 g/L Reducción del sangrado Aprotinina Antifibrinoliticos Desmopresina rFVIIa Corrección de la anemia Vitamina B 12 Acido Fólico rHuEpo Hierro Alternativas a la TSA

Hierro Tto preoperatorio con Fe iv (sólo o combinado con ESA) disminuye el número de transfusiones, mejora la morbilidad postoperatoria, permitiendo una rápida recuperación de la anemia postoperatoria, resultando ser un tratamiento coste- efectivo. El tratamiento con Fe iv en la anemia post cirugía y en particular en la anemia del postparto permite una rápida recuperación de las cifras de hemoglobina. El tratamiento con hierro oral necesita 1 mes para aumentar 1g/dl las cifras de Hb, por lo que en la mayoría de los casos no es útil. Estimuladores de la eritropoyesis

Hierro endovenoso

Utilizaci ó n de hierro intravenoso Núcleo central de hierro elemental recubierto por una capa de carbohidratos Velocidad de degradación inversa al PM Dextrano kDa* Carboximaltosa 150 kDa Sacarato 43 kDa Gluconato 37 kDa Sobresaturación -> hierro libre ->Anafilaxia

Una molécula con baja inmunogenicidad, estable y sin toxicidad aguda por hierro lábil se convertiría en el gold standar del tratamiento con hierro intravenoso Mayor seguridad Toxicidad aguda del hierro lábil Inmunogenicidad Hierro dextrano Hierro gluconato Hierro sacarosa Necesidades clínicas No Inmunogenicidad No toxicidad aguda Dosis única elevada Administración rápida No Inmunogenicidad No toxicidad aguda Dosis única elevada Administración rápida Limitación dosis Dosis de prueba Administración lenta Alta toxicidad (hierro lábil) Necrosis hepática Limitación dosis Dosis de prueba Administración lenta Alta toxicidad (hierro lábil) Necrosis hepática RAID* Dosis de prueba Administración lenta Dosis única elevada RAID* Dosis de prueba Administración lenta Dosis única elevada Dosis máx única 200mg Dosis de prueba Administración lenta pH alcalino Dosis máx única 200mg Dosis de prueba Administración lenta pH alcalino *RAID: Reacciones alérgicas inducidas por dextrano

Ferric carboxymaltose: objectives for development 52 Hierro carboximaltosa Hierro sacarosaHierro gluconato Estabilidad del complejo Alta Estabilidad del complejo Media Estabilidad del complejo Baja Baja toxicidad No necrosis hepática No hierro libre No DIAR Toxicidad media Poca necrosis hepática No hierro libre No DIAR Alta toxicidad Necrosis hepática Produce hierro libre No DIAR

Porcentaje de saturación de transferrina Concentración media de hierro en suero (µg/ml) Placebo 800 mg 500 mg 1000 mg 100 mg Iron dextran iron carboximaltosa ® Iron sucrose Semivida de eliminación Sangre Médula ósea Hígado Bazo Distribución de hierro en el organismo

Guías de práctica clínica

Anemia postcirugía (Hulin, 2005) 93 pacientes tras cirugía cardíaca aleatorizados  No supl Fe  Fe iv 5 mg/kg en D1 postQx Resultados: Al 5º día  significativo de ferritina y reticulocitos Anemia precirugía (García Erce, 2004) Utilización del Fe iv en fractura de cadera pertrocantérea Tto preQx: 200 mg Fe iv /48 h 3 dosis UI epo si Hb<130 g/l (6 días pre Qx)  nº de tranfusiones y mejora la morbilidad postoperatoria Anemia precirugía (Bisbe, 2005) 27 pacientes con 200mg Fe iv a días alternos las 2-3 sem preQx En 20 casos EPO Resultados: FEV: Incremento de Hb 1.7 g/dl, 3 transfusiones pp FEV+EPO: Incremento de Hb 1.7 g/dl, 25% transfusiones El Fe iv resultó útil para la mejoría de la Hb preoperatoria. En pacientes anémicos si se combina con EPO  el nº de transfusiones

Guías de práctica clínica Guías en paciente crítico? Recomendaciones Documento Sevilla?

131 pacientes médicos y quirúrgicos 76% anemia (33% con Hb < 10 g/dl), 69% hierro sérico < 45μg/dl 53% saturación de Tf < 20% 18% receptor soluble de transferrina (sTfR) > 1,9 23% ferritina < 100 ng/ml en el 23% 88% proteína C reactiva (PCR) > 0,5 mg/dl 50% anemia de trastorno crónico (Fe bajo, VCM normal, ferritina normal o alta). 13% ferropenia evidente (sTfR > 2,3), con o sin inflamación Anemia en críticos (Muñoz, 2005) Beneficios del tto con Fe??????

acumulación de hierro en las células del sistema inmune podría disminuir las defensas del huésped. ???????? Van Iperen et al (Crit Care 2000) compararon la eficacia de la administración de hierro sacarato intravenoso (30 mg/día), solo (n = 12) o en combinación con EPO (n = 12), en el tratamiento de la anemia en pacientes críticos. los episodios de SIRS presentan una mayor duración en los pacientes con déficit funcional de hierro, lo que condiciona una estancia más larga en la UCI y una mayor morbilidad (Bellamy et al. Lancet 98). Georgopopulos et al (Crit Care 2005) compararon la eficacia de la administración de hierro sacarato intravenoso (100 mg/3 x semana), solo (n = 48) o en combinación con rHuEPO ( UI) administrada una vez (n = 51) o tres veces por semana (n = 49), para aumentar los niveles de hemoglobina y disminuir los requerimientos transfusionales.

déficit de hierro (mg) = (Hb deseada - Hb real) (g/dl) x peso corporal (kg) x 0, mg para rellenar los depósitos si el paciente presenta ferropenia (microcitosis, ferritina baja, receptor de transferrina elevado, etc.), + más mg/semana para compensar las pérdidas provocadaspor las extracciones sanguíneas. la dosis total de hierro fraccionarse y administrarse diariamente. no estimulados con rHuEPO -> 50 mg/ día sangrantes y/o estimulados con rHuEPO -> 100 mg/día Cálculo de la dosis

Intensive Care Unit Anemia Score (ICUAS) Milbrandt EB, Clermont G, Martínez J, Kersten A, Rahim MT, Angus DC. Predicting late anemia in critical illness. CritCare. 2006;10:R39. la probabilidad de que el paciente tenga un nivel de hemoglobina menor de 7 g/dl (umbral para el criterio de transfusión restrictivo) a los 7 días del ingreso

Es mejor intentar no tener un problema que intentar resolverlo Borgman et al. 2007

Muchas gracias por vuestra atención MQ