NUEVOS ANTIPSICOTICOS VIEJOS Y NUEVOS USOS Dra. Emilia Edith Suárez Fundopsi

Asenapina Aprobada desde Agosto/2009 por la FDA para: Tratamiento de la EZQ., período agudo. Tratamiento de la manía del TB I. Tratamiento de los episodios mixtos del TB I. A partir del 2011 se aprobó para: Tratamiento de mantenimiento de la EZQ. Combinación con Li en el TB I Combinación con Valproato en el TB I Dra Emilia E. Suárez Fundopsi

Indicaciones de uso 5-10mg dos veces x día. Tabletas sublinguales, se absorben en 10 segundos. Biodisponibilidad alrededor del 35% Si son ingeridas la biodisponibilidad cae al 2% La disponibilidad puede caer al ingerir líquidos antes de los 10 minutos de absorbido el fármaco (12-20%). Lo mismo si se ingiere una comida rica en grasas inmediatamente antes de la toma ( hasta en un 20%), o por comer dentro de las 20-30 minutos posteriores a la toma. Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Acción Antagonismo D2 (síntomas positivos) Antagonismo 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7(síntomas depresivos, negativos y cognitivos) Potencia de unión a receptores 5-HT es mayor que a D2 Moderada afinidad como antagonista de H1(sedación) Antagonismo de alfa 1 adrenérgicos (sedación) Baja afinidad por M1 Dra Emilia e Suárez Fundopsi

Metabolismo Se metaboliza en hígado y riñón. Vías: glucuronización, desmetilación y oxidación Intervienen CYP3A4, CYP2D6 y CYP1A2 Inhibe CYP2D6 ( puede aumentar niveles de PRX) Fluvoxamina ( inhibidor del CYP1A2)puede incrementar los niveles de Asenapina Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Efectos adversos En EZQ: acatisia, somnolencia e hipoestesia oral. En TB I: somnolencia, mareos, síntomas extrapiramidales, (excluyendo acatisia) y aumento de peso. En ambas estos fenómenos eran igual o menores al 10% Tanto en una como en otra patología las tasas se abandono por ellos fue del 10%. Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Otros efectos adversos Con frecuencia igual o menor al 2%: fatiga, irritabilidad, hipertensión arterial, hipotensión ortostática, constipación, sequedad bucal, hipersecreción salival, malestar gástrico, vómitos, dispepsia, odontalgia, aumento de apetito, aumento de peso, artralgias, cefalea, sedación. Laboratorio: aumentos leves de glucemia, colesterol, triglicéridos, transaminasas y prolactina. Dra Emilia E Suárez Fundopsi

BUSQUEDA EN BASE DE DATOS OVID, MEDLINE, EMBASE e IDIS Enero 1996- Noviembre 2011

Estudio 1 En Ezquizofrenia aguda (n=60) , durante seis semanas, doble ciego comparado con placebo (n=60) y con RSP( n=62, 3mg/ cada 12hs) Potkin y colab., J Clin Psychiatry, 2007 Asenapina 5mg/12 hs. Evaluación con PANSS (basal y al final del estudio) Resultados: significativa diferencia con placebo, no significativa con RSP. Aumento medio de peso de 0,47kg con Asenapina y de 1,6kg con RSP Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Estudio 2 Ezquizofrenia y T. Ezquizoafectivo: efectos a largo plazo, comparados con OLZ Shoemaker y colab. Pharmacopsychiatry, 2010 Estudio multicéntrico de 52 semanas. Evaluación con PANSS basal y al término del estudio. Conclusiones: el grupo OLZ (n=312) tuvo al final del estudio una mayor reducción del puntaje PANSS. Aumento de peso con Asenapina (n=913) 1,6kg y el aumento con OLZ fue de 5,5kg. Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Estudio 3 Se realizó con pacientes estables ezquizofrénicos( n=194) estudiando la prevención de recaídas, a lo largo de 52 semanas. Estudio doble ciego comparado con placebo (n=192) Kane y colab. J Clin Psychiatry, 2011 26 semanas a dosis flexibles y 26 semanas aleatorias. Escala PANSS Conclusiones: en el grupo placebo la puntuación fue notablemente mayor y el tiempo hasta la recaída significativamnte menor. En cuanto al peso, en el 3.7% de los pacientes con Asenapina el aumento fue significativo (mayor del 7%) mientras que en el grupo placebo fue del 0.5% Dra Emilia e Suárez Fundopsi

Estudio 4 TB I: tratamiento agudo de los episodios maníacos y mixtos. Estudio doble ciego, multicéntrico, comparado con placebo y OLZ. Duración tres semanas McIntyre y colab. Bipolar Disord, 2009. Se usó escala de YMRS. La puntuación basal fue: 28.3, 28.6 y 29 para Asenapina (n=194) OLZ (n=191) y placebo (n=104) respectivamente. A las tres semanas los puntajes fueron de -10.8, -12.6 y -5.5 respectivamente. Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Estudio 5 TB I: efectos a mediano y largo plazo.( 9 semanas) Comparando con OLZ. Extensión del trabajo anterior. 308 pacientes Los pacientes con placebo se pasaron a Asenapina, los demás continuaron con Asenapina y OLZ. No hubo diferencias significativas entre los grupos. Las tasas de respuesta definidas según YMRS fueron de 90% para el grupo Asenapina y de 92% para OLZ, mientras que las tasas de remisión fueron 80% y 91% respectivamente Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Estudio 5-extensión De los 308 pacientes, 218 fueron incluidos en una extensión de 40 semanas. Las dosis medias fueron alrededor de 15mg/d. Las variaciones de la YMRS fueron al final de la evaluación de -25,8 para los pacientes tratados con Asenapina y de -26,1 en los tratados con OLZ Dra Emilia e Suárez Fundopsi

Estudio 6 Tratamiento del episodio maníaco o mixto en pacientes con TB I. Comparado con placebo y OLZ, ensayo randomizado, doble ciego , con dosis flexibles, tres semanas de duración E.E. Michalak. Universidad de British Columbia, Canadá. Current Med Research and Opinion, 2014 Escalas HRQoL y SF-36 Conclusión: la mejoría fue más notable en los pacientes con cuadros mixtos, aunque a las tres semanas todos los pacientes tratados con Asenapina mostraron mayor mejoría que el grupo tratado con placebo y el grupo tratado con OLZ Dra Emilia e Suárez Fundopsi

Perfil de acontecimientos adversos En pacientes EZQ y en pacientes con TB I los efectos adversos fueron similares y con frecuencia parecida. Las dosis utilizadas oscilaron entre 5-10mg/ cada 12hs, vía sublingual. En EZQ: somnolencia (13-15%), SEP sin considerar acatisia (9-12%), acatisia (4-11%) e hipoestesia oral (5-7%). En TB I: somnolencia (24%), mareos (11%), SEP sin acatisia (7%), aumento de peso (5%), aumento del apetito (4%) e hipoestesia oral (4%) Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Prolactina En el tratamiento agudo de la EZQ (estudio 1) se encontró prolactina elevada a más del doble en el 79% de los pacientes con RSP, en el 9% de los pacientes con Asenapina y en el 2% del grupo placebo. En el estudio de larga duración hubo aumento de prolactina en el 2,8% de los pacientes con Asenapina y en el 4,2% del grupo placebo. Dra Emilia e Suárez Fundopsi

QTc Se encontró prolongación del QTc en el 2,4% de los pacientes con Asenapina y en el 1,3% de los pacientes tratados con OLZ. Ninguno de estos cambios se consideró significativo. Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Aumento de peso Manía, tratamiento agudo: Aumento de peso significativo en el 6% del grupo c/Asenapina. Aumento de peso en el 12,9% en el grupo con OLZ Tratamiento de larga duración en TB: 39,2% de los pacientes con Asenapina y en el 55,1% de los pacientes con OLZ Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Prolactina, Glucemia y Otros En todos los estudios los aumentos de prolactina y glucemia fueron mínimos. Pequeño número con alteraciones del S-T Un caso de bloqueo de rama derecha Un caso de taquicardia Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Precaución En ancianos con insuficiencia hepática y/o renal de moderada a severa. En Enfermedad de Parkinson, SEP, DT. Enfermedades cardiovasculares, prolongación del QTc. Pacientes de edad avanzada con demencia. Enfermedad convulsiva. Enfermedad cerebrovascular, tromboembolismo venoso. Aumento de peso Hipotensión ortostática No modifican sus niveles: Li, anticonceptivos o tabaquismo. Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Interacciones Puede incrementar el efecto de fármacos antihipertensivos. Puede antagonizar los efectos de Levodopa u otros agonistas dopaminérgicos. Los inhibidores de CYP450 1A2 (Fluvoxamina) pueden elevar los valores de Asenapina. Via inhibición del CYP450 2D6 puede interferir los efectos analgésicos de la codeína e incrementar los niveles de algunos Betabloqueantes y de la Atomoxetina También provocar por esta última vía aumentos en la concentración de Tioridazina con la probable producción de severas arritmias cardíacas. Dra Emilia E Suárez Fundopsi

CONCLUSIONES Eficaz en EZQ, manía aguda y episodios mixtos Eficaz en prevención de recaídas (EZQ y TB) Perfil favorable en aumento de peso, lípidos y glucemia No aumenta significativamente prolactina Las tasas de SEP son bajas Pueden ser necesarias varias semanas (4-16) para conseguir un efecto mayor, especialmente a nivel de la cognición. En general disminuye los síntomas positivos pero no los elimina Poca experiencia en niños y adolescentes En embarazo: se la clasifica clase C Dra Emilia E Suárez Fundopsi

LURASIDONA El último de los antipsicóticos atípicos, aprobado en octubre del 2010 por la FDA para el tratamiento de la EZQ. Aprobada posteriormente para el tratamiento de la DB I, en monoterapia o conjuntamente con Li o Valproato. Bloquea receptores D2 Bloquea receptores 5HT2A( mejoría síntomas afectivos y cognitivos) Bloquea potentemente receptores 5HT7( sueño, síntomas cognitivos y negativos) Agonista parcial de 5HT1A y alfa 2C( cognición, humor y ansiedad) Carece de acciones potentes a nivel de D1, M1 e H1(menor aumento de peso) Antagonista alfa 2A Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Efectos secundarios comunes Sedación, somnolencia, acatisia (12.9%), náuseas, SEP excluyendo acatisia (13,5%), Raramente se ha reportado SNM o convulsiones. Aumento entre leve y moderado de Prolactina Los efectos adversos pueden minimizarse administrándola a la noche. Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Dosis De 40-80mg/d, se puede llegar a 160mg/d., una vez al día Los comprimidos deben ingerirse con la comida. Con el estómago vacío la absorción puede disminuir hasta en un 50% Vida media: 18-31 hs Metabolismo: CYP 450 3A4 Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Consideraciones generales Sobredosis: información limitada, no se conoce antídoto. Datos limitados en edad avanzada y menores de 18 años. En insuficiencia renal o hepática leves no es necesario el ajuste de dosis Datos sobre uso prolongado: insuficientes Embarazo y lactancia: datos insuficientes Potenciación de IRSS y/o IRSN ( por agonismo parcial 5-HT1A) Potenciación procognitiva por ausencia de marcado antagonismo D1, H1 y M1 No ha sido aprobada aún para tratar episodios maníacos, pero podría ser eficaz Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Interacciones Con inhibidores del CYP 450 3A4: Nefazodona, antivirales, Claritromicina, Ketoconazol Con fuertes inductores del CYP 450 3A4 : Carbamacepina, Fenobarbital, Fenitoína, Rifampicina, Hierba de San Juan Puede aumentar el efecto de antihipertensivos Precaución al administrarla junto a otros fármacos que alteren el QTc : Quinidina, Amiodarona, Sotalol, antihistamínicos, antipsicóticos, antipalúdicos Con jugo de pomelo Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Trabajo 1 Salud y calidad de vida en pacientes tratados con Lurasidona. George Awad, Marian Hassan, Antony Loebel y colab. Bio Medical Central Psychiatry, Canada, 2014 235 pacientes con Ezquizofrenia o Desorden Esquizoafectivo, estables, tratados con QTP, RSP, ZPS, OLZ y ARP, edad promedio 50 años. Ensayo abierto, multicéntrico, 6 semanas de duración. Escalas PETiT y Short-Form 12 En las 2 1ras semanas se dividieron en tres grupos: Un grupo tratado con 40mg/d, 2 semanas Un grupo tratado con 40mg/d la 1er semana y con 80mg/d la 2da Un grupo tratado con 80mg/d las 2 semanas El AA previo en las 2 semanas anteriores al inicio se disminuyó al 50% en la 1er semana y fue suspendido en la 2da. Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Trabajo 1: conclusiones Los pacientes mostraron mejoría o permanecieron estables, estos parámetros fueron mas significativos en los pacientes tratados con AA no sedativos (RSP, ARP) Limitaciones: No fue comparado con grupo control 6 semanas no parece tiempo suficiente Escasa discriminación de los grupos que integraron el estudio Escasa información del estado previo sedativo de los pacientes Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Estudio 2 Lurasidona en monoterapia y en el tratamiento de la DB I. Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Robert Silva y colab. Am J Psychiatry, 2014 Estudio randomizado, multicéntrico ( EEUU, Ucrania, R. Checa, India, S. Africa, Rusia, Rumania, Francia), doble ciego, con placebo, en 505 pacientes, 6 semanas. Escalas MADRS y CGI-BP. Edad 18-75 años., dx según DSM-IV-TR, con o sin ciclado rápido, sin síntomas psicóticos y con historia al menos una vez de episodio maníaco o mixto. Fueron excluidos aquellos con MADRS >25%, con riesgo o ideación suicida o sin respuesta a 3 o más ATD, con o sin estabilizadores. Se dividieron en tres grupos: Lurasidona 20-60mg/d (N: 166) Lurasidona 80-120mg/d (N: 169) Grupo control con placebo (N:170) Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Conclusiones estudio 2 Reducción del puntaje en la escala MADRS en ambos grupos y en comparación con placebo. Reducción de los síntomas de ansiedad Efectos adversos mayores en los tratados con mayores dosis ( náuseas, acatisia, cefaleas, somnolencia) Mínimos cambios de peso, lípidos, glucemia y prolactina y similares a placebo, en ambos grupos No emergencia de episodios maníacos o ideación suicida No se sabe aún si estos hallazgos pueden extenderse a los pacientes con BP II Faltan estudios a más largo plazo Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Estudio 3 Lurasidona conjuntamente con Li o con Valproato, en DB I Antoni Loebel, Josephine Cucchiaro, Robert Silva y cola. Am J Psychiatry, Feb 2014 Estudio randomizado, doble ciego, multicéntrico ( EEUU, Asia, Africa y Europa) con placebo. Edad promedio 18-75 años 183 pacientes con Li o con Valproato (50% con cada agente), placebo 165 pacientes, 6 semanas, escalas de MADRS y CGI-BP. Dosis flexibles entre 20-120mg/d., administradas 1 vez/d, ½ hora después de la ingesta. 3 1ros días: se adjuntó Lurasidona en dosis de 20mg/d 3er-6to día: se aumentó la dosis a 40mg/d Después de la 1er semana 60-120mg/d según demanda Los criterios de exclusión fueron similares al trabajo anterior Los niveles de Li o Valproato fueron similares con el grupo placebo Li: 0,6mEq/L y Valproato 50-125microg/ml) Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Estudio 3: conclusiones Reducción del puntaje en las escalas Reducción de los síntomas de ansiedad Diferencias significativas con grupo placebo. Con Lurasidona a bajas dosis (20-60mg/d) la respuesta fue del 53%: con dosis altas (80-120mg/d) la respuesta fue del 51%; con placebo la respuesta fue del 30% Discontinuación por efectos adversos: 6% para Lurasidona y 7,9% para placebo Frecuentes: náuseas, somnolencia, acatisia, insomnio. Mínimos aumentos de peso, glucemia, lípidos Episodios maníacos o hipomaníacos en el 1,1% con Lurasidona y en el 1,2% con placebo. Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Estudio 4 Especificidad anatómica en la modulación regulada por genes después del tratamiento agudo y crónico con Lurasidona Alessia Luoni, Fabio Rocha, Marco Riva. Universidad de Milán Progress in Neuro-Psycopharmacology and Biological Psychiatry, 2014 En ratas la actividad multireceptorial de Lurasidona actúa de manera diferente según dosis y en diferentes regiones cerebrales. El tratamiento agudo activa zonas de hipocampo a bajas dosis y del estriado a dosis mayores (1,3 y 10mg/kg de peso respectivamente) El tratamiento prolongado actúa a nivel de c. prefrontal sugiriendo la puesta en marcha de mecanismos neuroadaptativos lo que podría contribuir a cambios funcionales en estructuras cerebrales específicas. Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Otros ensayos En 5 ensayos multicéntricos, doble ciego, ( el tratamiento de la Ezq.)comparados con placebo, 6 semanas de duración, dosis entre 40-160mg/d, evaluados con escalas de PANSS y CGI-G. Lurasidona mostró eficacia superior a placebo ya desde el 4to día . Sanford M.: Lursidona in the treatment of EZQ. CNS Drugs, 2013 En el largo plazo, 12 meses, en dosis de 40-160mg/d y comparada con QTP XR en dosis de 200-800mg/d, Lurasidona no fue inferior a QTP en el tiempo hasta la recaída. Loebel A, Cucchiaro J, Xu J, et al: Efectiveness of Lurasidona vs QTP XR for relapse prevention in EZQ. Schizophr Res 2013 En otro ensayo a largo plazo, en dosis de 40-120mg/d , Lurasidona fue comparada con RSP en dosis de 2-6mg/d. La tasa de recaída fue del 20% para Lurasidona y del 16% para RSP ( diferencia sin significación estadística) Citrome L, Cucchiaro J, Sarma K et al: Long-term safety and tolerability of Lurasidona in EZQ., 12 month, doble-blind, active controlled study, 2012 Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Conclusiones En general se tolera bien. Eficaz y aprobada por la FDA para el tratamiento de la DB I ya sea en monoterapia o junto a Li o Valproato. Categoría B para embarazo. No parece alterar significativamente el QTc Pocos efectos extrapiramidales Efecto neutro en cuanto a aumento de peso, lípidos o glucemia Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Nuevos y viejos usos de los AA Dra Emilia e Suárez Fundopsi

Indicaciones Ezquizofrenia, T. Esquizofreniforme, T. Psicótico Breve, T. Delirantes, T. Ezquizoafectivo, T. Psicótico 2rio, Síntomas Psicóticos del Parkinson ( QTP y CZP siempre en las dosis menores posibles, observando la emergencia de posibles efectos adversos) Manía aguda e hipomanía: RSP y ARP por su acción a nivel de D2. Con ZPS hay menor evidencia. Mas eficaces junto a Li o Valproico. OLZ ha sido propuesta para el período de mantenimiento. QTP ha resultado eficaz en la prevención de cualquier tipo de episodios. Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Otras Indicaciones En DB: por antagonismo 5HT2A, agonismo 5HT-1A, bloqueo alfa2 e inhibición de la recaptación 1 de 5HT y NA Fundamentalmente QTP( al menos en 300mg/d). También CZP, Iloperidona, OLZ+ IRSS y últimamente Lurasidona y Asenapina. En Depresión Mayor: QTP 150-300mg/d, hay mucha evidencia aun en monoterapia. Con Amilsuprida y Sulpirida las muestras son escasas. Depresión con síntomas psicóticos: en dosis menores a las utilizadas en EZQ.. Al ceder los síntomas psicóticos mantener el antipsicótico alrededor de 4 meses y luego disminuir lentamente hasta suspender durante otros 3-4 meses. Depresión Unipolar sin síntomas psicóticos: por bloqueo 5HT2A que aumenta NA o al bloqueo alfa2 que también la aumenta. Los potenciadores más usados son QTP (150-300mg/d), ARP (2,5-20mg/d), OLZ (5-10mg/d) y RSP (1-2mg/d) Dra Emilia E Suárez Fundopsi

Según consenso de la AHRQ ( Agency of Health-Care Research and Quality) Publicado en 2006 y actualizado en 2011 “Summary of the comparative effectiveness review on off-label use of AA” Tratamiento de la agresividad y excitación psicomotriz Síndrome confusional: siempre de base orgánica, se usan hasta corregir causa. Demencia: Cuidado con la posibilidad de muerte en ancianos!!!!!, desenlace posible y advertido por la FDA desde 2005. En general las muertes son por eventos cardiovasculares ( insuficiencia cardíaca congestiva), neumonías, accidente cerebrovascular y tromboembolismo venoso. En pacientes con RSP, ARP, OLZ y QTP (1,6-1,7 veces más que con placebo) Trastornos de personalidad: en todos aquellos que presenten episodios de ira, impulsividad y destructividad hacia si mismos o hacia terceros. Si no hay respuesta suspender y si la hay usarla el menor tiempo posible. En general no se los considera efectivos. Retardo mental: con descontrol, pocos datos Autismo: se usa RSP para control de irritabilidad, autoinjurias, heteroagresión y los accesos de ira. También Aripiprazol. Dra Emilia E Suárez Fundopsi

TOC: los AA potencian a los IRSS. Se usa QTP, RSP, ARP, OLZ Cuidado!!!!, porque también se ha descripto con ellos exacerbación del TOC. El probable efecto benéfico tal vez se deba al bloqueo de receptores alfa2 de las terminales 5-HT, suprimiendo un mecanismo de retroalimentación negativa y facilitando aún más la neurotransmisión 5-HT. TAG: RSP en dosis de 0,5-1,5mg/d, como medicación coadyuvante. También OLZ y QTP. Con QTP hay mayor evidencia aún en monoterapia, con los otros menos. TPSPT: A veces pueden ser útiles ( OLZ, CZP, QTP, RSP) para mejorar flashbacks, hipervigilancia y síntomas intrusivos. Síndrome de G. de la Tourette: tradicionalmente se han usado A. Convenciaonales Parecen de utilidad OLZ, QTP, RSP y ZPS. Dra Emilia E Suárez Fundopsi

El bloqueo D2 les otorga acción antiemética Trastorno por dependencia a sustancias: CZP y QTP podría disminuir los síntomas de abstinencia a opiáceos. Los datos para dependencia a cocaína son más limitados, se ha usado OLZ y RSP. No demasiada evidencia significativa. El bloqueo D2 les otorga acción antiemética Los AA también se han usado para tratar los movimientos coreatetósicos del Huntington y del Hemibalismo La CZP se usa para tratar las disquinesias inducidas por L-Dopa; algunos trabajos también mencionan a la ZPS OLZ para la anorexia nerviosa. En general no parecen muy efectivos RSP, CZP y OLZ para el dolor crónico (antagonismo alfa2 ? Bloqueo D2 ?) En general pocos trabajos. Kiser y colab han realizado estudios en FM refractaria con OLZ y con QTP, los resultados son aún escasos Dra Emilia E Suárez Fundopsi

1) Pregunta: cual es la correcta? Asenapina: 1) Demostró eficacia en el tratamiento agudo de la Ezquizofrenia y del TB I 2) Demostró eficacia en el tratamiento de la manía y episodios mixtos del T. B II 3) Es potente antagonista de los receptores D4

Pregunta: cual es la correcta? Lurasidona Es eficaz en el tratamiento de la ezquizofrenia Es efectiva en la mejoría de síntomas negativos, del sueño y de la cognición Es eficaz para síntomas de ansiedad Todas son correctas

Pregunta: Cual de estas afirmaciones es correcta? Aunque no es tratamiento de 1ra línea, la QTP ha sido aprobada para el tratamiento de la DM aún en monoterapia. Los AA se usan como potenciadores en Depresión Unipolar En Demencia existe aumento de riesgo de muerte con AA Todas las afirmaciones son correctas

Muchas Gracias!!!!