Regulador de Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística CFTR Regulador de Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística

Organización génica Este gen se encuentra localizado en 7q31 y tiene 27 exones. Se extiende desde el par de bases número 116 907 253 hasta el par 117 095 955. La proteína que codifica está compuesta por 1480 aminoácidos.

Organización estructural CFTR es una proteína de 170000 daltons anclada a la membrana por dos dominios transmembrana (TM-1 y TM-2) y cada dominio transmembrana atraviesa 6 veces la bicapa lipídica. Tiene dos sitios de unión al ATP (NFB1 y NFB2) y un dominio regulador (R) de alto contenido en aminoácidos como ácidos glutámico y aspártico, glutamina y lisina

El primer dominio transmembrana (TM1) del CFTR es el soporte físico del poro del canal. Se supone que determinados residuos de aminoácidos básicos crean dentro del poro las condiciones para dotarle de las características de un canal de cloro: las cargas positivas de la arginina interaccionarían con algunas de las moléculas de cloro y crearían un poro por el que fluirían los iones cloruro embebidos entre moléculas de agua.

CFTR es un canal cuya apertura y cierre está controlado por estímulos hormonales, cuyo efecto se ejerce elevando la concentración intracelular de AMPc. El AMPc es un segundo mensajero que activa una proteína quinasa A (PKA), la cual a su vez fosforila a otras proteínas que son activadas o inactivadas por dicha fosforilación. El isoproterenol, la epinefrina, las prostaglandinas E1 y E2, la adenosina y el péptido intestinal vasoactivo son algunas de las sustancias que estimulan el flujo de iones cloruro por este mecanismo. En todos estos casos, la fosforilación de la CFTR por la proteína quinasa dependiente de AMPc provoca la apertura del canal y la salida de iones cloruro a favor de la gradiente.

Glándulas sudoríparas Función El CFTR mantiene la hidratación de las secreciones en los conductos y las vías aéreas liberando cloruro e inhibiendo la capación de sodio. La disfunción de CFTR puede afectar especialmente a los que segregan moco. Disfunción CFTR Vías aéreas Páncreas Sistema biliar Genitales masculinos Intestino Glándulas sudoríparas

secreciones deshidratadas y viscosas de los pulmones interfieren con la limpieza mucociliar inhiben la función de los péptidos antimicrobianos naturales proporcionan un medio de cultivo a los gérmenes patógenos obstruyen el flujo de aire

Durante los primeros meses de vida, estas secreciones y las bacterias que las colonizan inician una reacción inflamatoria. La liberación de citocinas inflamatorias, enzimas antibacterianas del huésped y enzimas bacterianas dañan los bronquiolos. La repetición de los ciclos de infección, inflamación y destrucción tisular reduce la cantidad de tejido pulmonar funcional y, finalmente, producen un fallo pulmonar.

pérdida de transporte de cloruro del CFTR en los conductos pancreáticos altera la hidratación de las secreciones produce retención de enzimas exocrinas en el páncreas finalmente fibrosis del páncreas

CFTR regula también la captación del sodio y cloruro del sudor a medida que éste avanza a lo largo del conducto sudoríparo En ausencia de CFTR funcional, el sudor tiene un contenido mayor de cloruro sódico ésta es la base del “síndrome del bebé salado” y de la prueba diagnóstica del cloruro en sudor

Además de con la fibrosis quística, algunas mutaciones en CFTR se asocian con un espectro de enfermedades, entre las que se incluyen la azoospermia obstructiva, la pancreatitis idiopática, la bronquiectasia diseminada, la aspergilosis broncopulmonar alérgica, la enfermedad senopulmonar atípica y el asma. Algunos de estos trastornos se asocian con mutaciones en un solo alelo CFTR, mientras que otros, como la fibrosis quística se producen cuando existen mutaciones en ambos alelos. En algunos casos se ha determinado el papel causal de estas mutaciones, pero no en otros.

Sólo existe correlación entre determinados alelos CFTR mutantes y la gravedad de la enfermedad o insuficiencia pancreática. Algunas mutaciones secundarias o polimorfismos en un alelo CFTR pueden alterar la eficacia del ensamblaje o de la maduración de la proteína, extendiendo así el espectro de la enfermedad asociada con algunas mutaciones. Además, algunas mutaciones se expresan de forma predominante en ciertos tejidos. Por ejemplo, ciertas mutaciones que afectan la eficacia del ensamblaje tienen un mayor efecto sobre la exposición del CFTR en los derivados de los conductos de Wolff que en otros tejidos. Algunos factores ambientales, como exposición al humo del tabaco, empeoran la gravedad de la enfermedad pulmonar en los pacientes con fibrosis quística.

Correlación genotipo – fenotipo La Fibrosis Quística es un enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembránica (CFTR) que clínicamente se trata de una enfermedad multisistémica que presenta implicación pulmonar, digestiva y de aparato reproductor.

La expresión de la Fibrosis Quística es muy heterogénea en los diferentes pacientes. Dado el amplio espectro de las mutaciones encontradas y las subsiguientes consecuencias moleculares, debería existir correlación entre diferentes genotipos y sus fenotipos. Se ha realizado un gran número de estudios sistemáticos agrupando pacientes que presentaban características clínicas comunes entre individuos con Fibrosis Quística con el mismo genotipo. De entre todos los parámetros analizados, sólo la función pancreática se correlaciona bien con los fenotipos clínicos y parece correlacionar con diferentes mutaciones en CFTR: en este sentido, los fenotipos que presentan suficiencia pancreática se asocian con pacientes que tienen una o dos mutaciones leves, la mayoría de ellas de cambio de aminoácido. Aproximadamente el 15% de los pacientes con Fibrosis Quística presentan suficiencia pancreática, el resto tienen insuficiencia.

En un intento por correlacionar las diferentes mutaciones con el problema funcional que ocasionan, el sistema original propuesto por Tsui fui redefinido por Welsh y Smith, se establecen 5 clases nombradas de la I a la V. La clase I corresponde a las mutaciones en las que no se produce proteína CFRT normal, afectan la biosíntesis. La clase II son mutaciones que afectan la maduración de la proteína, dentro de este grupo se encuentra la F508. La clase III corresponde a mutaciones que afectan la regulación del canal de Cl: la CFTR alcanza la membrana celular pero es incapaz de responder a los estímulos con AMPc. La clase IV agrupa a las mutaciones que afectan la conducción del cloro, la CFTR actúa como un canal de cloro alterado. Por último, las de clase V son aquellas que dan lugar a una síntesis reducida de proteína o un procesado defectuoso del CFTR normal. En este caso las propiedades del canal son normales.