Tolerancia 2009

Tolerancia La regulación de la respuesta inmune contra Ag propios es un proceso complejo que involucra el mantenimiento de la tolerancia a lo propio manteniendo la capacidad de montar una respuesta robusta contra microorganismos invasores.

Consecuencias del encuentro entre los linfocitos específicos y el antígeno : Antígeno inmunogénico Se genera una respuesta Activación Proliferación y diferenciación Anergia (No genera respuesta) Antígeno tolerogénico Tolerancia Apoptosis Muerte celular Falta de respuesta No hay respuesta Ignorancia Antígeno no inmunogénico

Sistema inmune adaptativo : linfocitos Receptores para antígeno se distribuyen clonalmente Reconocen componentes propios y no propios (generación de diversidad) Mecanismos de eliminación / inactivación de las células B y T específicas para componentes propios

Ausencia de respuesta inmune Tolerancia Periférica Tolerancia Inmunológica Ausencia de respuesta inmune Es específica y de larga duración En condiciones fisiológicas, un individuo normal tolera componentes propios a lo largo de toda su vida Tolerancia Central Tolerancia Periférica

Tolerancia central TOLERANCIA CENTRAL Maduración de clones precursor linfoide clones linfocitos inmaduros Autoantígenos presentes en el órgano linfoide primario Maduración de clones no específicos para los autoantígenos presentes en los órganos linfoides primarios ELIMINACION de los linfocitos específicos a autoantígenos TOLERANCIA CENTRAL

TOLERANCIA PERIFÉRICA Organos linfoides primarios Linfocitos maduros autoantígenos en tejidos periféricos antígeno extraño - Eliminación - Anergia Respuesta inmune contra antígenos extraños TOLERANCIA PERIFÉRICA

Los principales mecanismos de tolerancia : Apoptosis: la muerte celular por deleción clonal. Anergia clonal: la inactivación funcional sin muerte celular. Supresión de la activación y de las funciones efectoras por los linfocitos reguladores/supresores. 4. *Ignorancia clonal: autoantígenos ignorados, los linfocitos autorreactivos permanecen viables y funcionales, pero no reaccionan contra los autoantigenos en forma detectable.

Pasos en la selección y maduración de los linfocitos T

Tolerancia central para células T Mecanismo de eliminación: Apoptosis Maduración en el timo, células T inmaduras que reconocen antígenos propios con gran afinidad son eliminadas Factores principales que determinarán si un autoantígeno inducirá o no la selección negativa : -Tolerancia central: concentración del antígeno en el timo afinidad de la interacción: antígeno avidez alta Tolerancia periférica: reconocimiento del antígeno sin la coestimulación suficiente por la CPA o estimulación suficiente el antígeno.

Tolerancia periférica en las células T La tolerancia periférica es un mecanismo de tolerancia de las células T a antígenos específicos de tejidos que no están presentes en el timo. Mecanismos de tolerancia periférica: 1) Ignorancia de las células T por los autoantígenos 2) Anergia la inactivación funcional 3) Apoptosis muerte celular inducida por la activación 4) Supresión por linfocitos T reguladores/supresores

Ignorancia de las células T por los autoantígenos Los antígenos están secuestrados en sitios no fácilmente accesibles a las células del sistema inmune. 2. La cantidad de antígeno no alcanza el umbral requerido para disparar una respuesta de las células T. T

La inactivación funcional o anergia a) es inducida por el reconocimiento del antígeno sin la coestimulación suficiente TCR MHC-pep T Si recibe las dos señales CD28 B7 Las células T-CD4+ reconocen un antígeno peptídico presentado por una CPA que no tenga coestimulación, las células T se vuelven incapaces de responder al antigeno. T ANERGIA

2b) Señales a través de receptores alternativos. ANERGIA (-) CTLA-4 B7 CTLA-4 homólogo a CD28 y se une a B7, trasmite señales que inhiben la activación de la célula T, puede tener un papel en la terminación de las respuestas de las células T en la autotolerancia.

Apoptosis inducida por la activación Se proponen 2 mecanismos: Los Ag propios no estimulan la producción de proteínas anti-apoptóticas Apoptosis En la cél T el reconocimiento del Ag induce producción de proteínas proapoptóticas. En la respuesta a patógenos éstas son contrarestadas por proteínas anti-apoptóticas inducidas por co-estimulación y 2º señales.

Activación de cascada de enzimas citosólicas b) En las células T-CD4+ y en las células B la activación repetida lleva a la co-expresión del receptor Fas y su ligando FasL que se une al receptor en la misma cél. o en una vecina Fas T FasL Activación de cascada de enzimas citosólicas Apoptosis

4) Células T reguladoras y tolerancia periférica La reactividad células T podría ser controlada indirectamente por una subpoblación diferente de células T con funciones reguladoras. Se originan: 1.- TIMO: Naturalmente en el timo a partir de células T inmaduras. Expresan FoxP3 (factor de transcripción) 2.- ORGANOS PERIFERICOS: a partir de células T maduras vírgenes o efectoras,seleccionadas por activación sub-óptima por auto-Ag específicos de tejidos. Algunas son FoxP3+ y otras permanecen negativas. Producirían citoquinas TGF-, IL-10, IL-4 cantidad mayor IL-2 baja cantidad *TGF-. inhibidor de la proliferación de linfocitos

Características de las célulasT reguladoras Fenotipo: CD4+CD25+ GITR CTLA-4 TGF- IL-10 IL-4 Baja cantidad de: IL-2 secretan TGF- FoxP3 Para tejido linfoide 2º Receptores de homing Funciones anti-inflamatorias Para tejido no linfoide CTLA-4: cytotoxic T-lymphocyte associated molecule-4 GITR: glucocorticoid-induced TNF receptor

Células blanco de las T reguladoras TH CD4+ T citotóxicas CD8+ NKT restringidas a CD1d Monocitos, macrófagos Cél. B vírgenes y de memoria Cél. dendríticas La Célula Treg debe migrar Suprimen la activación, proliferación y función por contacto célula-célula

Mecanismos de supresión por citoquinas de linfocitosT reguladores Proliferación y diferenciación Células Th efectoras (Th1) Funciones efectoras de las células T Reconocimiento IL-12 IFN- macrófago activado APC Célula T IL-10 Inhibe las funciones de las APC: -secreción de IL-12 -expresión de B7 TGF- Inhibe la proliferación de las células T IL-4 Inhibe las acciones del IFN- IL-10 y TGF- Inhiben la activación de los macrófagos Inhibe secreción mediadores pro-inflamatorios Coestimulación deficiente no se activa Inhibe proliferación y diferenciación

Tolerancia central para células B Mecanismo de eliminación: Apoptosis Maduración en médula Ósea, linfocito B inmaduro que reconoce antígenos propios con gran afinidad es eliminado, por selección negativa. Factores principales que determinarán si un autoantígeno inducirá o no la selección negativa : Concentración del antígeno Naturaleza del antígeno “multivalente”con avidez alta -Afinidad de la interacción por el antígeno

1.- Eliminados por Apoptosis 2.- Modificada su especificidad Tolerancia central de células B Reconocimiento antigeno multivalente de avidez alta Tolerancia Central (selección negativa) 1.- Eliminados por Apoptosis 2.- Modificada su especificidad

Tolerancia periférica de células B Reconociniento de ag sin ayuda LT Dos hipótesis: A) Los Ag T independiente activan los linfocitos B sin colaboración T solo cuando esos Ag dirigen señales fuertes en la cel B, pero quedan funcionalmente no reactivos. B) Las cél. B parcialmente activadas pueden abandonar los folículos linfoides y son subsecuentemente excluidas de estos. “Mueren por no recibir estímulos para sobrevivir”.