¿Es la EPOC una enfermedad infecciosa? Marc Miravitlles Institut Clínic del Tòrax. Hospital Clínic. Barcelona marcm@clinic.ub.es

Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106 Patogenia de la EPOC Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106

Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106 Patogenia de la EPOC Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106

Cultivos de cepillo protegido en EPOC estable y agudizada % Monsó et al. AJRCCM 1995; 152: 1316-20

Colonización bronquial y EPOC Bresser et al. Eur Respir J 1997;10:2319-26

Patogenia de la EPOC Producción de IL-8 por células epiteliales en respuesta a la exposición a extracto de humo de cigarrillo Mio et al. AJRCCM 1997;155:1770-1776

Colonización e inflamación IL-8 (nM) Cultivo cuantitativo de esputo en 160 pacientes en fase estable Hill et al. Am J Med 2000; 109: 288-295

Colonización bronquial y EPOC Bresser et al. AJRCCM 2000;162:947-952

Impacto de la colonización Determinaciones en BAL en pacientes exfumadores con EPOC con o sin colonización bronquial Sethi et al. AJRCCM 2006;173: 991-998

Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106 Patogenia de la EPOC Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106

Impaired AM response to Haemophilus Outer membrane protein (OMP) 6 induction of human alveolar and blood macrophage TNFa Berenson et al. AJRCCM 2006; 174: 31-40

Vitalis et al. Eur Respir J 1998; 11: 664-669 Adenovirus y EPOC Volumen de células inflamatorias (macrófagos) en parénquima pulmonar. El efecto de la infección (p=0,01) y el tabaco (p=0,02) fueron aditivos e independientes Vitalis et al. Eur Respir J 1998; 11: 664-669

Retamales et al. AJRCCM 2001;164:469-473 Adenovirus y EPOC A) Núcleos de células epiteliales alveolares que contienen la proteína E1A. B) Células E1A positivas y volumen de ICAM-1/m2 de superficie en sección de pulmón Retamales et al. AJRCCM 2001;164:469-473

Wilkinson et al. AJRCCM 2006; 173: 871-876 Detección de VRS y EPOC Relación entre la detección de VRS y la caída del FEV1 . Los pacientes con VRS tienen una pérdida de FEV1 de 101,4 ml/año y sin VRS de 51,2 ml/año Wilkinson et al. AJRCCM 2006; 173: 871-876

EBV persistence in COPD EBV is not behaving like a latent virus that arises during exacerbations and eventually clears from the airway, but that it persists McManus et al. Eur Respir J 2008; 31: 1221-1226

Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106 Patogenia de la EPOC Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106

Colonización e inflamación IL-8 (nM) Cultivo cuantitativo de esputo en 160 pacientes en fase estable Hill et al. Am J Med 2000; 109: 288-295

Inflamación en la EPOC Correlación entre concentraciones de IL-8 y neutrofilia en esputo. Perng et al. Chest 2004; 126: 375-381

Inflamación en la EPOC Correlación entre neutrofilia en esputo y alteración de la función pulmonar en EPOC Perng et al. Chest 2004; 126: 375-381

Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106 Patogenia de la EPOC Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106

Infección y EPOC Hallazgos en la pequeña vía aérea en la EPOC. Folículos linfoides con centros germinales Hogg et al. NEJM 2004;350:2645-53

Infección y EPOC “We also postulate that colonisation and infection of the lower airways are associated with an adaptive immune response that accounts for the increase in lymphocytes and their organisation into lymphoid follicles in patients with COPD.” Hogg et al. NEJM 2004;350:2645-53

Infección y EPOC Linfocitos B en biopsia bronquial de un paciente con EPOC Gossman et al. ERJ 2006; 27: 60-64

Infección y EPOC Linfocitos B en biopsia bronquial de pacientes con EPOC #p=0,007 |p=0,02 +p=0,004 Gossman et al. ERJ 2006; 27: 60-64

Drannik et al. AJRCCM 2004; 170: 1164-1171. Infección y EPOC Carga bacteriana en los pulmones tras la inoculación de P.aeruginosa Drannik et al. AJRCCM 2004; 170: 1164-1171.

Drannik et al. AJRCCM 2004; 170: 1164-1171. Infección y EPOC Afectación clínica y pérdida de peso tras la inoculación de P.aeruginosa Drannik et al. AJRCCM 2004; 170: 1164-1171.

Colonización bronquial y EPOC PPM; FEV1= 40.3% nonPPM; FEV1= 45.2% P<0.03 Banerjee et al. Eur Respir J 2004; 23: 685-691

Colonización e inflamación sistémica g/L p<0,05 Concentraciones plasmáticas de fibrinógeno en 27 pacientes colonizados frente a 40 pacientes no colonizados Banerjee et al. Eur Respir J 2004; 23: 685-691

Colonización y función pulmonar Correlación entre caída de FEV1 y carga bacteriana. R= 0,56; p=0,001 Wilkinson et al. AJRCCM 2003;167:1090-1095

Colonización e infección Relación entre colonización bacteriana y frecuencia de las agudizaciones. Patel et al. Thorax 2002;57:759-764

H. influenzae en la EPOC La mitad de los pacientes con EPOC terminal tenían H.influenzae en epitelio, submucosa bronquial, bronquiolos, intersticio y epitelio alveolar. H.influenzae es un patógeno invasivo que persiste en pacientes con EPOC terminal. ¿Influye en la progresión? Möller et al. AJRCCM 1998; 157: 950-956

Erradicación bacteriana H. pylori H. influenzae Persistencia Inflamación Síntomas recurrentes Efectos a largo plazo Diagnóstico + + +/-

EPOC agudizada: Impacto y valor pronóstico

Infección bronquial y EPOC Aaron et al. AJRCCM 2001; 163: 349-355

H.influenzae en tejido bronquial NTHI en tejido 13 de 15 pacientes muy graves con agudización de la EPOC 8 de 24 EPOC estable 0 de 7 controles sanos Pero sólo en el 7% de agudizaciones se aisló HI en el esputo. Bandi et al. AJRCCM 2001; 164: 2114-19

Colonización persistente Durante 7 años se observaron 122 “lapsos” en cultivos de esputo para H.influenzae. 17 periodos prolongados de cultivos de esputo negativos precedidos y seguidos por una cepa idéntica de H.influenzae. El ADN de H.influenzae estaba presente en las muestras de esputo Los cultivos de esputo infraestiman la frecuencia de colonización/infección por H.influenzae en EPOC. Sethi et al. AJRCCM 2004;170:266-272

Infección bacteriana en la EPOC Entre un 40%-60% de neumonías no se aisla ningún patógeno a pesar de utilizar técnicas invasivas. Neumonías a germen desconocido Entre un 40%-60% de agudizaciones no se aisla ningún patógeno en el esputo. Agudizaciones no infecciosas

Infección bacteriana y EPOC Análisis combinado de 7 estudios que emplearon el CBP (1993-2002) Población: 70 individuos sanos 181 con EPOC estable (FEV1=51%) 86 EPOC agudizada (FEV1=37%) Rosell et al. Arch Intern Med 2005; 165: 891-897

Infección bacteriana y EPOC 10 20 30 40 50 60 70 27 55 64 4,2 2,2 5,5 Individuos sanos EPOC estable agudizada Índice bacteriano Cultivos + Rosell et al. Arch Intern Med 2005; 165: 891-897

El “fall & rise” de las agudizaciones bacterianas de la EPOC Factores modificadores Dintel clínico Carga bacteriana (CFU/ml) AB1 AB2 AB3 Tiempo(días) AE AB Cure Cure Cure Stop AB Tiempo hasta recaída Miravitlles et al. Eur Respir J 2002;20(Suppl 36): 9-19

Tiempo libre de infección 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Nº ACOPD en los 12 meses previos (p < 0,01) Patógeno persistente Al final de la terapia Pacientes libres de infección (%) 100 200 300 400 Días desde el final del tto. Chodosh et al. CID 1998; 27:730–738

Infección e inflamación El aislamiento de un patógeno respiratorio en las agudizaciones se asocia con una mayor inflamación sistémica Infiammazione dei bronchi Non si produce Hurst et al. AJRCCM 2006; 173: 71-78

Infección e inflamación Relación significativa entre inflamación neutrofílica de las vías aéreas bajas e inflamación sistémica en las agudizaciones Infiammazione dei bronchi Non si produce Hurst et al. AJRCCM 2006; 173: 71-78

Etiologia de las A-EPOC Los cambios en la concentración de neutrófilos en esputo y sangre periférica correlacionan con la gravedad de las agudizaciones Papi et al. AJRCCM 2006; 173: 1114-1121

Systemic inflammation and E-COPD Parameters r Value p Value Change in VAS vs IL-6 0.61 0.01 Change in VAS vs IL-8 0.58 0.04 Change in FEV1 vs IL-6 -0.51 Change in FEV1 vs TNFa -0.71 0.02 But in COPD patients there are no differences among the genotypes detected Correlation of changes between hospital admission and recovery in symptoms, physiologic measurements, and cytokine levels. Pinto-Plata et al. Chest 2007; 131: 37-43

Impacto de las agudizaciones Donaldson et al. Thorax 2002; 57: 847-852 FEV1 (L) 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 1 2 3 4 Years Efecto de las agudizaciones sobre la función pulmonar en 109 pacientes con EPOC. FEV1 medio = 1,00 l Donaldson et al. Thorax 2002; 57: 847-852

Impacto de las agudizaciones SGRQ Miravitlles et al. Thorax 2004; 59: 387-395

Took higher doses of medication but still had a normal life Living with E-COPD During last episode of flare-up, the patient... Had to stay in bed/ on couch all day Results from 1,100 interviews in 5 European countries and USA Took higher doses of medication but still had a normal life Had to stop working Miravitlles et al. Respir Med 2007; 101: 453-460

Physical activities in COPD Pitta et al. AJRCCM 2005;171:972-977

Impact of E-COPD Decline in time spent outdoors (hours/year) Donaldson et al. AJRCCM 2005; 171: 446-452

Actividad física y pronóstico en EPOC Tiempo hasta el primer ingreso. Tiempo hasta la muerte (mortalidad de cualquier causa) seún el nivel de actividad física regular Gracia-Aymerich et al. Thorax 2006; 61: 772-778

Agudizaciones y mortalidad Supervivencia según número de agudizaciones con ingreso: A=0 B=1-2 C= 3 o más Soler-Cataluña et al. Thorax 2005; 60: 925-931

Infección y EPOC FEV1 bajo Colonización Ag. Frecuentes y graves ? Antibióticos

Antibióticos en EPOC estable Tratamiento con claritromicina 500 mg/dia o placebo en 66 pacientes, 22 de ellos con PPMs en esputo al inicio. No cambios en bacteriólogía, agudizaciones o HRQoL Banerjee et al. Respir Med 2005; 99: 208-215

Prevention of exacerbations with macrolides Proportion of patients without an exacerbation vs time to the first exacerbation in placebo and macrolide arms (p=0.02) Evento che incide notevolmente nella storia naturale della malattia, assumendo il ruolo di fattore di progressione e di avanzamento dello stato morboso (della BPCO). Possa allentire l’evoluzione della malattia Seemungal et al. AJRCCM 2008; 178: 1139-47

Pulsed moxifloxacin usage and its long-term impact on the reduction of subsequent exacerbations AECB Steering Committee Sanjay Sethi - PI (USA) Paul Jones (UK) Marc Miravitlles (Spain) Ethan Rubenstein (Israel) Wisia Wedzicha (UK) Robert Wilson (UK) Resistance Advisory Board Richard Wise (UK) Tom File (USA) Don Low (Canada)

Trial overview Secondary variables: no. of exacerbations diff in lung function HEOR QoL, etc. Trial overview Primary variable: no. of exacerbations Moxi 400mg OD x 5 days Pulse #2 Pulse #6 ET FU #1 FU #3 N=1132 Mod-severe CB stable phase Placebo OD x 5 days Pulse #2 Pulse #6 ET FU #1 FU #3 Screened & Randomized 8 wks 8 wks 8 wks 8 wks 8 wks 48 week treatment period 24 week follow-up period

Data sets analysed Moxifloxacin N (%) Placebo Total enrolled 1404 Not randomised 247 Randomised 573 (100) 584 (100) ITT 569 (99) 580 (99) PP (End of Treatment) 351 (61) 387 (66)

Statistical analysis: clinical efficacy of moxifloxacin vs placebo (Per-Protocol—End of Treatment) AECB primary definition AECB secondary definition *adjusted for region and pre-therapy %PFEV1

Statistical analysis: clinical efficacy of moxifloxacin vs placebo (Purulent/mucopurulent sputum at baseline) *adjusted for region and pre-therapy %PFEV1

Impact of exacerbations Activity BODE HRQoL FEV1 6 MWT Mortality 61