Diseño de un programa de validación de limpieza ROSALBA ALZATE DE SALDARRIAGA QUÍMICA FARMACÉUTICA Profesora Emérita U. de A.

Sanitización e Higiene Instalaciones ALCANCE Diseño, Ambiente Equipos Procesos Materiales, productos utilizados para limpiar Envases primarios Personal Procedimientos Seguridad Eficacia Calidad ALCANCE e Higiene

CONTENIDO Generalidades Procedimientos de limpieza Plan maestro de validación de limpieza Diseño de un estudio de validación de limpieza Documentación Registros e informe

Generalidades Soporte Regulatorio Beneficios

Descripción de métodos utilizados Soporte Regulatorio FDA CFR 211.67 a) Limpiar, sanitizar y mantener b) seguir POS escritos Equipos Críticos Inspección Procesos Con riesgo Documentación POS Registros Descripción de métodos utilizados Qué, cómo, cuándo, quién, dónde?

Soporte Regulatorio CONTAMINACIÒN CRUZADA CONFUSIÒN BPM- OMS- Inf. 32 Anexo 1 “... tienen por objeto principal disminuir los riesgos inherentes a toda producción farmacéutica, que no pueden prevenirse mediante el control definitivo de los productos” CONTAMINACIÒN CRUZADA CONFUSIÒN

Soporte Regulatorio BPM- OMS- Inf. 32 Anexo 1 a) Se debe tener un programa de Limpieza y Desinfección b) POS de LyD validados Equipos Instalaciones Personal Procesos materiales Calidad del agua Documentación Métodos analíticos Productos de limpieza Otras consideraciones con respecto a la higiene personal

Factores que influyen en la selección de sistemas de limpieza Materiales Máquina Método Medio ambiente Mano de obra Medidas Limpieza

Factores que influyen en la selección de sistemas de limpieza ORDEN ¿Qué es lo que vamos a limpiar? ¿De qué esta hecho lo que vamos a limpiar? ¿Qué sustancias debemos eliminar con la limpieza? ¿Cómo eliminar las sustancias indeseables? (Selección de técnicas y agentes de limpieza) ¿Con que frecuencia limpiar? ¿Cómo evaluar que la limpieza fue satisfactoria? ¿cuáles son los niveles de tolerancia de residuos? Cómo se va a evaluar su eficacia?

Sentido común, organizado y documentado Validación de limpieza Es un estudio para asegurar que los procedimientos de limpieza establecidos eliminan residuos a niveles previamente determinados como aceptables. Sentido común, organizado y documentado

Asegura procesos consistentes Incremento en la productividad BENEFICIOS Asegura procesos consistentes Asegurar el resultado en la ejecución de la limpieza Disminuir la cantidad y frecuencia de controles en proceso Incremento en la productividad Reducción de rechazos, reprocesos, reanálisis y muestreos Optimiza el proceso Asegura la integridad y No contaminación cruzadda

Factores que influyen en la validación de sistemas de limpieza QUE TAN LIMPIO ES LIMPIO? Cuál es el valor de trazas? Visualmente limpio puede ser suficiente ?

Factores relacionados con: los procesos y productos elaborados Procesos asépticos / no asépticos Instalaciones especializadas / Polivalentes Uso por lotes / Campañas Limpieza ordinaria / radical / menor

IMPLEMENTACION DE LA NORMA Establecimiento del procedimiento operativo estandarizado de limpieza: Limpieza ordinaria Radical, Peor Caso Metodología: Criterios de decisión: Control de Cambios: Mantenimiento de la validación: Visualmente limpio? Qué amerita una nueva validación? Monitoreo?

Cuál es el orden correcto Optimización Cuál es el orden correcto Planear Calificar Calificar Mantener Optimizar Validar Estandarizar Entrenar

Plan Maestro de Validación de Limpieza Establecimiento de prioridades y estrategias Determinación de criterios de aceptación Aspectos a tener en cuenta en el desarrollo de métodos analíticos y métodos de evaluación

Criterios de aceptación Parámetros de validación Parámetros físicos Contaminantes a monitorear Criterios de aceptación Muestreo Métodos analíticos

Protocolo de validación del procedimiento de limpieza: Introducción, Objetivo, Aplicabilidad, Responsabilidad, Método de limpieza a validar, Selección de las condiciones experimentales del protocolo,

Protocolo de validación del procedimiento de limpieza: Recolección de datos, Análisis de los datos Informes y Conclusiones, Control de Cambios Monitoreo Frecuencia de la validación y Revalidaciones.

Protocolo de validación del procedimiento de limpieza: Mantenimiento de la validación/ Revalidación . No es necesario cuando los cambios son poco significativos Revalidación parcial (cuando hay cambios menores) Revalidación completa, (cambios mayores o importantes)

Prioridades y Estrategias Agrupación_ Peor caso? Productos Forma farmacéutica Formulación Equipos Función Diseño Partiicpación

FILOSOFÍA DEL PEOR CASO EN UN PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA Tamaño de lote máximo Producto con el principio activo más tóxico / insoluble Lote a continuación tamaño mínimo Puntos de difícil acceso Factor de seguridad Cálculos peor caso contaminación uniforme 28

Prioridades y Estrategias Agrupación: Por agentes de limpieza Por método de limpieza Evaluación de tiempos máximos: Después de uso antes de limpieza Después de limpieza antes de reuso o relimpieza Después de limpieza antes de desinfección

Criterios de selección del “peor caso” Toxicidad Potencia Solubilidad Concentración Compatibilidad Dificultad de limpieza Fallas / reclamos Tamaño de lote

Criterios de aceptación Dosis terapéutica Toxicológico 10 ppm Visual

Método: Visual 100 µg / 25 cm2 4 – 20 µg / cm2

Límite 10 ppm 10 p.p.m x 1000 ug L.A. = SE (cm2) x V (mL) 10 (mg/ kg) x TL (kg) x 25(cm2 ) x 1000 ug L.A. = mg SE (cm2) x V (mL) L. A. = Limite de Aceptación TL = Tamaño de Lote 25 = Superficie de muestreo del Hisopado SE = Superficie del Equipo en contacto con el producto V = Volumen del solvente empleado en el hisopado

Evaluación microbiológica Agentes de limpieza Superficie del equipo Ambiente Personal

Métodos de Evaluación Inspección visual Técnicas de muestreo: Frotación Enjuague Placebo Inmersión

Técnicas de muestreo Plan de muestreo Definir puntos de muestreo Representativos Difícil acceso Instalación Personal Definir áreas de muestreo

Eficacia del muestreo Tiempo Temperatura Concentración del solventes Energía mecánica Detergencia Afinidad por el contaminante

Métodos Analíticos Métodos físicos y sensoriales: Organoléptico y visual Instrumental Métodos fisicoquímicos: Específicos Inespecíficos

Métodos Analíticos Especificidad Límite de detección Límite de cuantificación Recuperación Linealidad Precisión

Validación del procedimiento de limpieza Factores relacionados con el equipo a limpiar: Cualificación del equipo (DQ, IQ, OQ, PQ), Tipo de equipo a limpiar, Material del equipo.

Documentación Planes de validación Reportes de validación Mantenimiento del programa

Planes de validación Objetivos y alcance / aplicabilidad Responsabilidades Información introductoria Procedimiento Criterios de aceptación Mantenimiento de la validación

Reportes de validación Antecedentes Resultados Análisis de resultados Conclusiones Recomendaciones Mantenimiento del estado de validación

Mantenimiento del programa Monitoreos posteriores Control de cambios Revalidación

Cambios en equipo a limpiar, agente de limpieza, proceso de limpieza Mayor: Cambio en piezas importantes Cambio en proceso de fabricación que afecte la limpieza Menor: Cambio en piezas secundarias Poco significativos: Cambio en implementos de limpieza manual

Cambios en agentes de limpieza Mayor: Productos de limpieza completamente diferentes Menor: Modificación en composición Poco significativos: Cambio en calidad del agua en el prelavado

Control de cambios Cambio / Revalidación Cambios en diseño de las instalaciones Límites excedidos 3 veces consecutivas Cambios en procedimientos / personal

RESUMEN

Validación de limpieza Pasos a seguir en la Validación de limpieza Definir el contaminante Limite de limpieza Validación del método analítico Identificar los puntos críticos del proceso Desarrollo de estudio de validación Parámetros de validación Muestreo Ensayo Análisis información Proceso Validado Análisis información Mantenimiento