QUIMIOTERAPIA Amaro Valdez Nancy Nava Gutierrez Sandra Raquel Pizaña García Luz María Torres De La Madrid Pedro Alfonso

Historia Gilman, Goodman, Lindskog y Dougherty en 1942  Mostaza Nitrogenada (mustina) en linfoma no hodgkin

Farber y cols. 1948  análogo(aminopterina, Metrotexato) del ac. Fólico en la Leucemia linfoblástica del niño

Elion y Hitchings 1952 (Nobel) analogos de las purinas 6mercaptopurina.

Heindelberger  5FU antimetabolito similar al uracilo que bloquea la formación nucleótidos de Timina y previene la sintesis de ADN

James Holland, Emil Freireich, y Emil Frei,1965 quimioterapia combinada

de la quimioterapia antineoplásica. Aspectos biológicos de la quimioterapia antineoplásica.

Transformación Maligna Esta se lleva a cabo por un cambio hereditario o cambios en las células progenitoras de prácticamente cualquier tejido que produce cel. Hijas con funcionamiento ausente o imperfecto de los controles homeostáticos normales, o con alteraciones de la diferenciación normal.

Base Cinética de la quimioterapia Carga tumoral Horizonte clínico

Este proceso de crecimiento tumoral comprendera muchas divisiones celulares y duplicaciones del tamaño del Tumor. Cambios: Vascularización y oxigenación. Resistencia a la quimioterapia

Ciclo celular y fracción de crecimiento. Vincristina Metrotexato. 6 mercaptopurina BCL2

Resistencia de las células turmorales Disminución de la captación o aumento de la eliminación del fármaco (glucoproteina P – verapamilo,quinidina) Disminución de enzimas activadoras de fármaco. Aumento de enzimas inactivadoras del fármaco.

Aumento de los niveles de enzima diana inhibidas. Afinidad alterada de enzima diana por el fármaco. Aumento de la reparación de ADN. Aumento de una vía metabolica no inhibida por el fármaco

ASPECTOS FARMACOLÓGICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA

FARMACOCINÉTICA Absorción. Distribución. Biotransformación. Excreción. Importantes para conocer la duración, intensidad, efectividad, inactivación y toxicidad de fármacos antineoplásicos.

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS FÁRMACOS ALQUILANTES ANTIMETABOLITOS PRODUCTOS NATURALES MISCELÁNEA HORMONAS E INHIBIDORES HORMONALES Mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida). Derivados de etilenimina. Sulfonatos de alquilo (busulfán). Nitrosoureas. Triacenos. Análogos del ácido fólico (metotrexato). Análogos de pirimidina (5-fluorouracilo). Análogos de purinas ( 6-mercaptopurina). Alcaloides de la vinca (vincristina). Antibióticos (doxorrubicina). Enzimas (L-asparraginasa). AB monoclonales (trastusimab). Epipodofilotoxinas (etopósido). Complejos de coordinación con el platino ( carboplatino). Taxanos (Paclitaxel). Camptotecinas (irinotecán). Urea sustituida (hidroxiurea). Antimicrotúbulos (estramustina). Interferones (internerón alfa-2a). Estrógenos (dietilestilbestrol). Andrógenos (fluoximesterona). Antiestrógenos (tamoxifeno). Inhibidores de síntesis hormonal (anastrozol).

MECANISMOS DE ACCIÓN

La mayoría de los fármacos citotóxicos actuales actúan de modo primario sobre la síntesis, reparación o la función de macromoléculas; es decir, sobre la producción o la función del ADN, el ARN o las proteínas.

FÁRMACOS ESPECÍFICOS DE FASE ALGUNOS FÁRMACOS SON ESPECÍFICOS DE UNA FASE DEL CICLO CELULAR CÉLULAS EN G0 SON REFRACTARIAS A LA QUIMIOTERAPIA

FÁRMACOS NO ESPECÍFICOS DE FASE Pueden matar a cualquier célula en cualquier punto del ciclo celular: Agentes alquilantes. Complejos de platino. Inhibidores del señalamiento celular. Pueden matar a células que no se están dividiendo: Esteroides. Antibióticos.

MECANISMOS DE ACCIÓN DE AGENTES BIOLÓGICOS Y QUIMIOTERAPEÚTICOS

DISEÑO DE LAS COMBINACIONES Combinar fármacos maximiza la probabilidad de muerte de las células tumorales. Para diseñar las combinaciones es fundamental: Utilizar sólo fármacos con alguna actividad contra el tumor. Seleccionar fármacos con mecanismos de acción diferentes. Seleccionar fármacos que difieran en cuanto al sitio de toxicidad principal. Usar las dosis y la cronología óptimas para cada fármaco.

Prednisona: Esteroide. EC: Osteoporosis. Un ejemplo de la aplicación de estos principios es el CHOP para el linfoma: Ciclofosfamida: fármaco alquilante. Efectos Citotóxicos (EC): supresión medular e irritación vesical. Hidroxidaunorubicina: antibiótico con propiedades inhibidoras de la topoisomerasa y la intercalación del ADN. EC: supresión medular Vincristina (Oncovin): alcaloide de la vinca. EC: toxicidad de nervios periféricos. Prednisona: Esteroide. EC: Osteoporosis.

INTENSIDAD DE LA DOSIS Se define como la cantidad de fármaco suministrada por unidad de tiempo, y se expresa en mg/m2/semana. Parámetro fundamental en el éxito de la quimioterapia. Intensidad de dosis relativa: relación de la intensidad de dosis media de todos los fármacos de la combinación a utilizar.

SINERGISMO Y ANTAGONISMO DE LOS FÁRMACOS Modulación bioquímica: 2 o más fármacos interactúan para potenciar sus efectos (sinergismo) o para disminuirlos (antagonismo). Ejemplos: leucovorín (ácido folínico) antagoniza acción del 5-FU.

PROCESO QUIMIOTERAPÉUTICO

PUNTUACIÓN DEL ESTADO GENERAL Puntuación del estado general del paciente según las escalas de Zubrod y Karnofsky ZUBROD KARNOFSKY DEFINICION 100 Asintomático 1 80-90 Sintomático, sin necesidad de guardar cama 2 60-70 Sintomático, en cama menos de la mitad del día 3 40-50 Sintomático, en cama más de la mitad del día, pero no encamado 4 20-30 Encamado

Escala ECOG del estado general DEFINICION Actividad normal 1 Síntomas, pero ambulatorio 2 En cama <50% del tiempo 3 En cama >50% del tiempo 4 100% encamado

EDAD FISIOLÓGICA NUTRICIÓN Edad avanzada Alteraciones del funcionamiento de los órganos relacionados NUTRICIÓN Ingestión de 1500 a 2000 calorías diarias Vía oral Vía por sonda o parenteral

OBESIDAD TRATAMIENTO PREVIO Sobredosis  peso real Tratamiento paliativo es segura  peso real TRATAMIENTO PREVIO Fallo 1er tratamiento ↑ riesgo de multirresistencia

FUNCIONAMIENTO ORGÁNICO - La alteración en el funcionamiento del órgano terminal podría suprimir el empleo de algunos antineoplásicos por completo o exigir modificación de la dosis.

ENFERMEDADES COEXISTENTES Otras enfermedades no neoplásicas podrían cambiar la elección de los antineoplásicos. FARMACOGENÉTICA - Toxicidad intensa con 5-FU podría deberse a la deficiencia de dihidropirimidina.

DOLOR ESTADO PSICOSOCIAL - Control adecuado del dolor  disminución de opiáceos y otros analgésicos ESTADO PSICOSOCIAL Buena relación médico-paciente Motivación Explicación de procedimiento y posibles efectos

ASPECTOS CLÍNICOS DE LA QUIMIOTERAPIA

TOXICIDAD Refleja grados variables de daño a células normales En caso necesario, interrupción del medicamento Efectos secundarios moderados y pueden ser controlados. TOXICIDAD

NAUSEAS Y VOMITO TOXICIDAD A CORTO PLAZO Frecuentes Psicogénicas Granisetrón, ondansetrón, dexametason, metoclopramida Marihuana y tetrahidrocannabinol ALOPECIA Ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, bleomicina Recuperación del pelo

SUPRESIÓN DE LA MÉDULA ÓSEA TOXICIDAD A MEDIANO PLAZO Se puede minimizar mediante el uso de pautas intermitentes de fármacos específicos del ciclo celular.

TOXICIDAD DE ÓRGANOS ESPECÍFICOS TOXICIDAD A LARGO PLAZO NECROSIS TUBULAR RENAL Uso de cisplatino, sin hidratación ni diuréticos para una diuresis forzada. Dosis altas de metotrexato pueden conducir a precipitación del fármaco en los túbulos renales.

TOXICIDAD HEPÁTICA Administración de L-asparaginasa, metotrexato ó 6-mercaptopurina. La mitramicina rara vez. CARDIOTOXICIDAD Sobretodo con antibióticos antraciclínicos, doxorrubicina y daunorubicina, también a dosis altas de ciclofosfamida.

TOXICIDAD PULMONAR Bleomicina con dosis acumulativas totales por encima de 400 U o con dosis únicas mayores de 30 U. Puede ser reversible si se interrumpe la administración NEUROTOXICIDAD Vincristina, cisplatino, taxano, procarbacina, L-asparaginosa. Neuropatía periférica, ototoxicidad Metotrexato Leucoencefalopatía

DAÑO GONADAL Alquilantes, vinblastina, procarbacina, arabinósido de citosina y cisplatino. Pautas combinadas con MOPP. NEOPLASIAS SECUNDARIAS Predisposición a Leucemia aguda secundaria, se halla entre 3 y 9 años después de la quimioterapia (alquilantes, procarbacina, nitrosoureas)

Usos clínicos de la quimioterapia

Quimioterapia adyuvante Se administra a px con riesgo de recidiva Px con CA eliminado con qx o tratado con radiaciones. Varia según el tumor, la extensión, presencia en ganglios y morfología.

El empleo de quimioterapia cuando la masa tumoral es pequeña evita problemas. No hay criterios de valoración sólo -SUPERVIVENCIA SIN RECAIDAS - SUPERVIVENCIA TOTAL La selección de la terapia adyuvante se basa en la recidiva del cáncer.

CÁNCERES TRATADOS CON ÉXITO TUMOR DE WILMS OSTEOSARCOMA CA MAMA CA COLON y RECTO

PRINCIPIOS Eficaz El tumor debería extirparse Poner en marcha la quimioterapia en el posoperatorio Administrar las máximas dosis toleradas Mantener un periodo limitado Manejo intermitente evitando inmunodepresión

Quimioterapia neoadyuvante Para micrometástasis en lugares remotos al tumor primario. Su administración es antes de la intervención quirúrgica. Disminuye volumen tumoral y facilita la cirugía o la evita.

Puede dar tiempo a que el CA se vuelva irresecable Desventajas Puede dar tiempo a que el CA se vuelva irresecable Puede ocultar el estadío anatomopatológico

Cánceres tratados con éxito Sarcoma de partes blandas Osteosarcoma CA ano CA vejiga urinaria CA laringe CA esófago CA mama localmente avanzado

Tx de la enf. Avanzada y metastásica La medida de eficacia es desaparición de signos clínicos y radiográficos. Reducción o desaparición de los síntomas. Se considera curativo cuando se mantiene la respuesta una vez interrumpido el tx.

Poliquimioterapia Casi siempre hay resistencias a los fármacos o aparición de clones de células con esta característica.

Principios para elaboración de programas de poliquimioterapia -Usar fármacos con act. Antitumoral comprobada. -Administrar según dosis -No compartir citotoxicidad ni resistencia -Administrar la combinación en el menor intervalo de tiempo.

Quimioterapia cíclica HIPOTESIS DE GOLDIE-COLDMAN Células resistentes al fármaco ya presentes antes del diagnóstico. TÁCTICA iniciar cuando el tumor es peq., administrar todos los fármacos posibles y alternar combinaciones

en la obtención de fármacos Nuevas direcciones en la obtención de fármacos Nuevas categorías de fármacos

Agentes diferenciadores Sobre fenotipo de cel. malignas Quimioprevención y retardo en crecimiento tumores Retinoides Análogos de vit D Inhib. De cicloxigenasa No elim. Clon maligno ni su genotipo, solo transitorios

Agentes antiangiógenos -Talidomida -Endostatina -Anticuerpo anti-factor de crec. Del endotelio vascular bevicuzumab. Impide irrigación del tumor.

Inhibidores de la transducción de señales -Gefitinib -Inhibidor del receptor del crecimiento epitelial tirosincinasa Influyen en el fenotipo y expresión génica por cascadas de cinasas

Anticuerpos monoclonales Tratamiento sobre antígeno de superficie. Provoca lisis por complemento y citotoxicidad. -Rituximab -Trastuzumab Itrio-90 ligado a irbituximab -Gemtuzumab ligado a ozogamicina

Estrategias farmacológicas DESARROLLO DE FARMACOS Hay mas de 100 fármacos para tratar el cáncer y no todos se curan con quimioterapia. Se crean productos nuevos con nuevo mecanismo de acción

Farmacogenética Detección de genes y productos génicos específicos asociados a distintas enf. Nuevos farmacos

Farmacocinética Es la concentración del fármaco con el tiempo. Varia de acuerdo a -Saturación de prod. Del metabolismo -Unión a proteínas -Tamaño corporal

Farmacodinamia Relación entre concentración plasmática del fármaco y sus efectos Ayuda a predecir el comportamiento del fármaco.