Eficacia Dr. Federico Pulido Unidad VIH. Hospital 12 de Octubre Nuevos IPs Eficacia Dr. Federico Pulido Unidad VIH. Hospital 12 de Octubre

Nuevos IPs Recientemente comercializados En fase de comercialización Fosamprenavir Atazanavir En fase de comercialización Tipranavir En fase de acceso expandido TMC-114 Nuevas formulaciones de IPs ya disponibles Saquinavir 500 Lopinavir/r “Meltrex” Nuevas Estrategias Monoterapia con IPs potenciados

" El peor pecado contra la mente humana es creer cosas sin evidencias " Thomas H Huxley (1825-1895)

Nuevos IPs Naive Simplificación Rescate Fosamprenavir Atazanavir Tipranavir TMC-114

Fosamprenavir: Naive FPV vs Nelfinavir (Estudio Neat)

FPV vs NFV: Respuesta virológica (RNA <50 c/mL). Estudio NEAT 84% 83% Per Protocol 55% 41% ITT RD=F Per Protocol Stratified Difference (95% CI): 1% (-12%, 14%) ITT Stratified Difference (95% CI): 14% (2%, 27%) BL 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48 (PP)FPV n=150 134 130 120 116 111 NFV n= 73 68 59 52 46 42

Porcentaje de pacientes FPV vs NFV: Respuesta virológica según CV basal (RNA <50 c/mL). Estudio NEAT Porcentaje de pacientes N=166 N=83 N= 93 N=46 N=73 N=37 N=23 N=16

Fosamprenavir: Naive FPV vs Nelfinavir (Estudio Neat) FPV superior a NFV

Fosamprenavir: Naive FPV vs Nelfinavir (Estudio Neat) FPV superior a NFV FPV/r QD vs Nelfinavir (Estudio Solo)

FPV/r QD vs NFV: Respuesta virológica (RNA <50 c/mL). Estudio SOLO Por Protocolo 78% 72% 56% 52% ITT M=F Por Protocolo Diferencia (95% CI): 6% (-2%, 13%) ITT Diferencia (95% CI): 3% (-5%, 11%) BL 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48 Gathe JC, et al. AIDS 2004; 18:1529-1537.

FPV/r QD vs NFV (Naive) Estudio SOLO NFV mejor FPV/r QD mejor -2% 13% Por protocolo 6% -5% 11% ITT (P=F) 3% -30 -20 -10 10 20 30 Respuesta FPV/r – Respuesta NFV (% indetectables <50 cop/mL) Gathe JC, et al. AIDS 2004; 18:1529-1537.

Fosamprenavir: Naive FPV vs Nelfinavir (Estudio Neat) FPV superior a NFV FPV/r QD vs Nelfinavir (Estudio Solo) FPV/r QD no inferior a NFV

Fosamprenavir: Naive FPV vs Nelfinavir (Estudio Neat) FPV superior a NFV FPV/r QD vs Nelfinavir (Estudio Solo) FPV/r QD no inferior a NFV ¿ FPV/r BID vs Kaletra ? Estudio Klean

Fosamprenavir: Rescate FPV/r BID vs Kaletra (Estudio Context)

FPV/r vs Kaletra Rescate. Estudio Context Kaletra vs FPV/r BID [vs FPV/r QD] CV 1,76 1,53 1,49 (-0,536 ; +0,047) (-0,551 ; +0,017) <400 61% 58% 50% (-16,6 ; +10,1) (-25,1 ; 0) <50 50% 46% 37% (-18,3 ; +8,9) (-27 ; 0) *ITT (RD=F)

FPV/r vs Kaletra Rescate Estudio Context LPV/r mejor FPV/r mejor -0,54 0,05 BID -0,23 log -0,55 0,02 -0,27 log QD -1,5 -1 -0.5 0,5 1 1,5 Respuesta FPV/r – Respuesta LPV/r (en descenso carga viral) Cálculos basados en los datos de la ficha técnica de Lexiva

FPV/r vs Kaletra Rescate Estudio Context LPV/r mejor FPV/r mejor -16,6% 10,1% BID < 400 -3% -18,3% 8,9% BID < 50 -4% -25,1% 0% QD < 400 -11% -27% 0% QD < 50 -13% -30 -20 -10 10 20 30 Respuesta FPV/r – Respuesta LPV/r (% indetectables) Cálculos basados en los datos de la ficha técnica de Lexiva

Fosamprenavir: Rescate FPV/r BID vs Kaletra (Estudio Context) FPV/r no demuestra no-inferioridad Kaletra no demuestra superioridad ?

Nuevos IPs Naive Simplificación Rescate Fosamprenavir +/? ? Atazanavir Tipranavir TMC-114

Atazanavir: Naive ATV vs Nelfinavir (Estudios 007,008)

Atazanavir vs NFV (Naive) Estudios 007 y 008 Sanne I, et al. JAIDS 2003; Murphy et al. AIDS2003

Atazanavir vs NFV (Naive) Estudios 007 y 008 NFV vs ATV* <50 34% 36% (-10 ; +12) Estudio 007 <50 39% 39% (-13 ; +12) Estudio 008 *ITT (P=F); Dosis superiores de ATV combinadas

Atazanavir vs NFV (Naive) Estudios 007 y 008 NFV mejor ATV mejor -10% 12% Est 007 2% -13% 12% Est 008 0% -30 -20 -10 10 20 30 Respuesta ATV – Respuesta NFV (% indetectables <50 cop/mL) *ITT (P=F); Dosis superiores de ATV combinadas

Atazanavir: Naive ATV vs Nelfinavir (Estudios 007,008) ATV equivalente a Nelfinavir

Atazanavir: Naive ATV vs Nelfinavir (Estudios 007,008) ATZ equivalente a Nelfinavir ATV vs Efavirenz (Estudio 034)

Atazanavir vs EFV (Naive) Estudio 034 Squires, et al. JAIDS 2004

Atazanavir vs EFV (Naive) Estudio 034 EFV vs ATV <50 37% 32% (-12 ; +2) PPT (ITT) <50 57% 53% (-12 ; +4) PPT (evaluables Semana 52) <50 93% 86% (-12 ; -2)* EDTA (evaluables Semana 52) * P = 0,005 Squires, et al. JAIDS 2004

Atazanavir vs EFV (Naive) Estudio 034 EFV mejor ATV mejor -12% 2% PPT (ITT) -5% -12% 4% PPT (evaluables sem 52) -4% -12% -2% EDTA (evaluables sem 52) -7%* -30 -20 -10 10 20 30 Respuesta ATV – Respuesta EFV (% indetectables <50 cop/mL) * P = 0,005 Squires, et al. JAIDS 2004

Atazanavir: Naive ATV vs Nelfinavir (Estudios 007,008) ATV equivalente a Nelfinavir ATV vs Efavirenz (Estudio 034) ¿ATV no inferior a EFV?

Atazanavir: Naive ATV vs Nelfinavir (Estudios 007,008) ATV equivalente a Nelfinavir ATV vs Efavirenz (Estudio 034) ¿ATV no inferior a EFV? ¿ATV/r vs Kaletra? Estudio AI424-138

Atazanavir vs mantener IP: SWAN (analisis interino 24 s) IP comp vs ATV Rebotes vir. 8% 3% (-9,1 ; -0,7)* * p<0,05 Fallos 23% 15% (-16 ; 0)* * p<0,05 Gatell, et al. IAS 2005

Atazanavir: Simplificación ATV vs mantener IP (Estudio SWAN) ATV mejor que mantener IP comparador (datos interinos a 24 semanas)

Atazanavir: Rescate ATV vs Kaletra (Estudio 043)

Cohen, et al. Curr Med Res Opin 2005 Atazanavir: Rescate LPV/r vs ATV <50 53% 37% (-27 ; -4)* * p<0,05 p<0,01 p<0,01 Cohen, et al. Curr Med Res Opin 2005

Atazanavir: Rescate ATV vs Kaletra (Estudio 043) ATV inferior a Kaletra

Atazanavir: Rescate ATV vs Kaletra (Estudio 043) ATV inferior a Kaletra ATV/r vs Kaletra (Estudio 045)

Atazanavir/r vs Kaletra: Estudio 045: 48 sem (ITT: P=F) Kaletra vs ATV/r CV 1,87 1,93 (-0,39 ; +0,12) <400 58% 56% (-14,3 ; +10,6) <50 46% 38% (-20,4 ; +4,4) Johnson et al. AIDS 2005

Atazanavir/r vs Kaletra: Estudio 045: 48 sem (ITT: P=F) LPV/r mejor ATV/r mejor -0,39 0,12 48 semanas -1,5 -1 -0.5 0,5 1 1,5 Respuesta ATV/r – Respuesta LPV/r (en descenso carga viral) Johnson et al. AIDS 2005

Atazanavir/r vs Kaletra: Estudio 045: 48 sem (ITT: P=F) LPV/r mejor ATV/r mejor -14,3% 10,6% < 400 -2% -20,4% 4,4% < 50 -8% -30 -20 -10 10 20 30 Respuesta ATV/r – Respuesta LPV/r (% indetectables) Johnson et al. AIDS 2005

Atazanavir/r vs Kaletra: Estudio 045: 96 sem (ITT P=F) Kaletra vs ATV/r CV 2,08 2,29 (-0,41 ; +0,13) Mutaciones de resistencia a IPs > 4 CV 1,81 1,71 (-0,83 ; -0,06)* * p<0,05 Johnson et al. CROI 2005

Atazanavir/r vs Kaletra: Estudio 045: 96 sem (ITT: P=F) LPV/r mejor ATV/r mejor -0,41 0,13 96 semanas -0,81 -0,06* 96 semanas 4 o más mutaciones *p<0,05 -1,5 -1 -0.5 0,5 1 1,5 Respuesta ATV/r – Respuesta LPV/r (en descenso carga viral) Johnson et al. CROI 2005

Atazanavir: Rescate ATV vs Kaletra (Estudio 043) ATV inferior a Kaletra ATV/r vs Kaletra (Estudio 045) ATV/r no inferior a Kaletra (globalmente) ATV/r inferior a Kaletra (si > 4 mut R)

Nuevos IPs Naive Simplificación Rescate Fosamprenavir +/? ? Atazanavir Tipranavir TMC-114

Tipranavir: Rescate TPV/r vs IP/r comparador (Estudios RESIST 1 y RESIST 2)

TPV/r vs IP/r en terapia de rescate: Estudio RESIST-1 100 100 TPV/r (n = 311) TPV/r (n = 311) CPI/r (n = 309) CPI/r (n = 309) 80 80 ITT: NC=F ITT: NC=F P < .001 60 60 P < .001 Pacientes con RNA HIV- 1 < 400 copias/mL(%) Pacientes con RNA HIV- 1 < 50 copias/mL(%) 34.7% 40 40 25.1% 16.5% 20 20 10.0% 4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24 Semana Semana Hicks C, et al. ICAAC 2004. Abstract 1137a.

TPV/r vs IP/r en terapia de rescate: Estudio RESIST-1y 2 Lazzarin, et al. IAS 2005.

TPV/r vs IP/r en terapia de rescate: Estudio RESIST-1y 2 Con T-20 Sin T-20 T-20 naive 100 80 69.6 Pacientes con ≥ 1 log10 descenso de RNA HIV-1 (%) 60 36.7 40 28.7 17.6 20 TPV/r CPI/r Cooper D, et al. CROI 2005. Abstract 560.

Tipranavir: Rescate TPV/r vs IP/r comparador (Estudios RESIST 1 y RESIST 2) TPV/r superior a IP comparador

Nuevos IPs Naive Simplificación Rescate Fosamprenavir +/? ? Atazanavir Tipranavir - ++ TMC-114

TMC-114: Rescate TMC-114/r vs IP/r comparador (Estudios POWER 1 y POWER 2)

TMC-114 vs IP/r en terapia de rescate: Estudios POWER 24 semanas Analisis interino 96 semanas TMC114 400 mg QD + ritonavir 100 mg QD + OB (n = 100) TMC114 800 mg QD + ritonavir 100 mg QD + OB (n = 100) Pacientes que han usado 3 familias de ARV Reciben tto con IP  1 mutaciones primarias CV > 1000 copias/mL (N = 497 aleatorizados) TMC114 400 mg BID + ritonavir 100 mg BID + OB (n = 98) Estratificado por uso de T-20, CV basal y nº de mutaciones a IP TMC114 600 mg BID + ritonavir 100 mg BID + OB (n = 99) Investigator-selected PI regimen + OB (n = 100) Katlama C, et al. CROI 2005. Abstract 164LB.

TMC-114 vs IP/r en terapia de rescate: Estudios POWER Analisis interino (24 semanas) de los datos combinados de los 2 estudios (POWER 1 y 2) Weeks 2 4 8 12 16 20 24 -0.27 Control (n = 74) -1.0 -1.34 † * 400 QD (n = 66) Mean Change in HIV-1 RNA (log10 copies/mL) -1.43* 800 QD (n = 61) -1.47* 400 BID (n = 64) -2.0 * -1.85* 600 BID (n = 64) * P < .0001 vs control ITT: NC=F -3.0 † P < .05 vs TMC114 600 BID Katlama C, et al. CROI 2005. Abstract 164LB.

TMC-114 vs IP/r en terapia de rescate: Estudios POWER Global 47% (n = 64) 9% (n = 74) T-20 (Naive) 67% (n = 27) 16% (n = 25) 37% Sin T-20 (n = 27) 8% (n = 39) ≥ 3 Mut primarias a IP 48% (n = 40) 5% (n = 56) TMC114 FC > 4 45% (n = 38) 5% (n = 42) TMC114/r 600/100 BID Sin ARV activo 31% (n = 16) en OBR Control 0% (n = 13) 20 40 60 80 100 Pacientes con HIV-1 RNA < 50 copias/mL en sem 24 (%) (ITT NC=F) Katlama C, et al. CROI 2005. Abstract 164LB.

TMC-114: Rescate TMC-114/r vs IP/r comparador (Estudios POWER 1 y POWER 2) TMC-114/r superior a IP comparador

Nuevos IPs Naive Simplificación Rescate Fosamprenavir +/? ? Atazanavir Tipranavir - ++ TMC-114

Nuevos IPs: Nuevas formulaciones SQV500 LPV/r “Meltrex” (200/50)

Nuevos IPs: Nuevas Estrategias Kaletra monoterapia

Estudio OK. CV <50 % de pacientes 2 Hiperlipidemia 1 Abandono 90% 2 Hiperlipidemia 81% 1 Abandono 3 Rebotes > 50 % de pacientes *Los 4 rebotes virológicos confirmados volvieron a quedarse indetectables tras reintroducir los mismos nucleósidos. Ninguno de ellos presentó mutaciones primarias a IPs Pulido, et al. EACS 2005. PE7.5/5.

Otros Estudios en Marcha con Kaletra monoterapia OK2004 (España) n=205. Aleatorizado, Inducción-mantenimiento. ACA-ARGE-04-001 (Canadá-Mexico-Argentina). n=100. Aleatorizado, Inducción-mantenimiento. Kalesolo (Francia) n=180. Aleatorizado, Inducción-mantenimiento. Kalmo (Brasil) n=60. Aleatorizado, Inducción-mantenimiento. M03-613. n=150, aleatorización 1:2, EFV/Cbv vs inducc-mantenimiento con Kal/Cbv y luego Kal solo. M05-731. EFV/Tvd vs Inducc-mantenimiento con Kal/Tvd y luego Kal sólo, en pacientes coinfectados con VHC. Gathe et al. n=40. Brazo único. Naïve. Monark. N=120. Aleatorizado. Kal vs Kal/Cbv. Naive

Nuevos IPs: Nuevas Estrategias Kaletra monoterapia Atazanavir/r monoterapia ACTG 5201 ATARITMO